Capecitabin: en översikt

Bakgrund: Fluorouracil (FU) är en antimetabolit med aktivitet mot många typer av neoplasmer, bland annat i bröstet, matstrupen, struphuvudet samt gastrointestinala och genitourinära trakter. Systemisk toxicitet, inklusive neutropeni, stomatit och diarré, förekommer ofta på grund av cytotoxisk icke-selektivitet. Capecitabin utvecklades som en prodrug av FU, med målet att förbättra tolerabiliteten och intratumorkoncentrationerna av läkemedel genom tumörspecifik omvandling till det aktiva läkemedlet.

Mål: Syftet med denna artikel är att granska tillgänglig information om capecitabin med avseende på klinisk farmakologi, verkningsmekanism, farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper, klinisk effekt för bröst- och kolorektalcancer biverkningsprofil, dokumenterade läkemedelsinteraktioner, dosering och administrering samt framtida riktningar för pågående forskning.

Metoder: Relevant engelskspråkig litteratur identifierades genom sökningar i PubMed (1966 till augusti 2004), International Pharmaceutical Abstracts (1977 till augusti 2004) och Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (januari 1995 till augusti 2004). Söktermerna omfattade capecitabine, Xeloda, bröstcancer och kolorektalcancer. Referenserna till de identifierade artiklarna granskades för att hitta ytterligare källor. Dessutom erhölls produktinformation från Roche Pharmaceuticals. Studier från den identifierade litteraturen som behandlade denna artikels mål valdes ut för granskning, med företräde för fas II/III-studier.

Resultat: Capecitabin är en oral prodrug som omvandlas till sin enda aktiva metabolit, FU, av thymidinfosforylas. Högre nivåer av detta enzym finns i flera tumörer och i levern, jämfört med normal frisk vävnad. Hos vuxna har capecitabin en biotillgänglighet på ungefär 100 % med en Cmax på 3,9 mg/L, Tmax på 1,5 till 2 timmar och AUC på 5,96 mg.h/L. Den dominerande elimineringsvägen är renal, och en dosreduktion på 75 % rekommenderas hos patienter med ett kreatininclearance (CrCl) på 30 till 50 ml/min. Läkemedlet är kontraindicerat om CrCl är < 30 mL/min. Capecitabin har visat varierande grad av effekt med acceptabel tolerabilitet vid ett flertal cancerformer, inklusive prostatacancer, njurcellscancer, ovarialcancer och bukspottkörtelcancer, med den största mängden bevis i metastaserad bröst- och kolorektalcancer. Capecitabin som enskild substans jämfördes med IV FU/leucovorin (LV) med hjälp av Mayo Clinic-regimen med bolus i två fas III-studier som förstahandsbehandling för patienter med metastaserad kolorektalcancer. Den totala svarsfrekvensen (RR) gynnade capecitabin-armen (26 % vs 17 %, P < 0,001); detta översattes dock inte till en skillnad i tid till progression (TTP) (4,6 månader vs 4,7 månader) eller total överlevnad (OS) (12,9 månader vs 12,8 månader). I icke-komparativa fas II-studier har kombinationer av capecitabin med oxaliplatin eller irinotekan gett liknande resultat som regimer som kombinerar FU/LV med samma medel hos patienter med kolorektal cancer. Hos patienter med metastaserad bröstcancer som tidigare behandlats med en antracyklinbaserad regim visade en fas III-studie som jämförde kombinationen av capecitabin med docetaxel jämfört med enbart docetaxel på en överlägsen objektiv tumör-RR (42 % jämfört med 30 %, P = 0,006), median TTP (6,1 månader jämfört med 4,2 månader, P < 0,001) och median OS (14,5 månader jämfört med 11,5 månader, P = 0,013) med kombinationsbehandlingen. Icke-komparativa fas II-studier har också gett stöd för effekt hos patienter med metastaserad bröstcancer som förbehandlats med både antracykliner och taxaner, vilket gav en total RR på 15 % till 29 % och en median OS på 9,4 till 15,2 månader. De vanligaste dosbegränsande biverkningarna i samband med capecitabinmonoterapi är hyperbilirubinemi, diarré och hand-fot-syndrom. Myelosuppression, trötthet och svaghet, buksmärta och illamående har också rapporterats. Jämfört med bolus FU/LV var capecitabin förknippat med mer handfotsyndrom men mindre stomatit, alopeci, neutropeni som krävde medicinsk behandling, diarré och illamående. Capecitabin har rapporterats öka fenytoinnivåerna i serum och det internationella normaliserade kvoten hos patienter som samtidigt får fenytoin respektive warfarin. Den dos av capecitabin som godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) för både metastaserad kolorektal- och bröstcancer är 1250 Mg/M2 som ges oralt två gånger per dag, vanligen med 12 timmars mellanrum, under de första två veckorna av varje 3-veckorscykel.

Slutsatser: Capecitabin är för närvarande godkänt av FDA för användning som första linjens behandling hos patienter med metastaserad kolorektalcancer när fluoropyrimidinbehandling med en enda agent är att föredra. Läkemedlet är också godkänt för användning som (1) singelmedel hos patienter med metastaserad bröstcancer som är resistenta mot både antracyklin- och paklitaxelbaserade regimer eller där ytterligare antracyklinbehandling är kontraindicerad och (2) i kombination med docetaxel efter misslyckad tidigare antracyklinbaserad kemoterapi. Ensambehandlingar och kombinationsbehandlingar har också visat sig vara fördelaktiga för patienter med prostatacancer, bukspottkörtelcancer, njurcellscancer och äggstockscancer. Förbättrad tolerabilitet och jämförbar effekt jämfört med IV FU/LV utöver oral administrering gör capecitabin till ett attraktivt alternativ för behandling av flera typer av cancer samt till fokus för framtida prövningar.