Kapesitabiini: katsaus

Taustaa: Fluorourasiili (FU) on antimetaboliitti, jolla on aktiivisuutta lukuisia kasvaintyyppejä vastaan, mukaan lukien rinta-, ruokatorvi-, kurkunpää-, ruoansulatuskanava- ja virtsateiden kasvaimet. Systeemistä toksisuutta, kuten neutropeniaa, stomatiittia ja ripulia, esiintyy usein sytotoksisen epäselektiivisyyden vuoksi. Kapesitabiini kehitettiin FU:n aihiolääkkeeksi, jonka tavoitteena on parantaa siedettävyyttä ja kasvainsisäisiä lääkepitoisuuksia muuntamalla se kasvainspesifisesti aktiiviseksi lääkkeeksi.

Tavoitteet: Tämän artikkelin tarkoituksena on tarkastella kapesitabiinista saatavilla olevaa tietoa kliinisen farmakologian, vaikutusmekanismin, farmakokineettisten ja farmakodynaamisten ominaisuuksien, kliinisen tehon rinta- ja paksu- ja peräsuolen syövän haittavaikutusprofiilin, dokumentoitujen lääkeaineinteraktioiden, annostuksen ja annostelun sekä meneillään olevan tutkimuksen tulevien suuntausten osalta.

Menetelmät: Asiaankuuluva englanninkielinen kirjallisuus tunnistettiin tekemällä hakuja PubMed-tietokannasta (1966-elokuu 2004), International Pharmaceutical Abstracts -julkaisusta (1977-elokuu 2004) ja Proceedings of the American Society of Clinical Oncology -julkaisusta (tammikuu 1995-elokuu 2004). Hakusanoja olivat kapesitabiini, Xeloda, rintasyöpä ja kolorektaalisyöpä. Tunnistettujen artikkeleiden viitteistä etsittiin lisälähteitä. Lisäksi tuotetietoja saatiin Roche Pharmaceuticalsilta. Tunnistetusta kirjallisuudesta valittiin tarkasteltavaksi tutkimuksia, jotka vastasivat tämän artikkelin tavoitteita, ja etusijalle asetettiin vaiheen II/III tutkimukset.

Tulokset: Kapesitabiini on suun kautta otettava aihiolääke, jonka tymidiinifosforylaasi muuttaa ainoaksi aktiiviseksi metaboliitikseen, FU:ksi. Tämän entsyymin korkeampia pitoisuuksia esiintyy useissa kasvaimissa ja maksassa verrattuna normaaliin terveeseen kudokseen. Aikuisilla kapesitabiinin biologinen hyötyosuus on noin 100 %, Cmax on 3,9 mg/l, Tmax on 1,5-2 tuntia ja AUC on 5,96 mg/h/l. Vallitseva eliminaatioreitti on munuaisten kautta, ja annoksen pienentämistä 75 % suositellaan potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on 30-50 ml/min. Lääke on vasta-aiheinen, jos CrCl on < 30 ml/min. Kapesitabiini on osoittanut vaihtelevaa tehoa hyväksyttävällä siedettävyydellä lukuisissa syövissä, kuten eturauhas-, munuaissolu-, munasarja- ja haimasyövässä, ja eniten näyttöä on saatu metastaattisesta rinta- ja paksusuolisyövästä. Kapesitabiini-yksilöhoitoa verrattiin infuusiona annettuun FU/leukovoriniin (LV) käyttäen Mayo Clinicin bolus-hoitoa kahdessa faasin III tutkimuksessa ensilinjan hoitona potilaille, joilla oli metastasoitunut paksusuolen ja peräsuolen syöpä. Kokonaisvaste (RR) suosi kapesitabiinihaaraa (26 % vs. 17 %, P < 0,001); tämä ei kuitenkaan näkynyt erona taudin etenemiseen kuluvassa ajassa (TTP) (4,6 kk vs. 4,7 kk) tai kokonaiselossaoloajassa (OS) (12,9 kk vs. 12,8 kk). Vaiheen II ei-vertailevissa tutkimuksissa kapesitabiinin ja oksaliplatiinin tai irinotekaanin yhdistelmillä on saatu samankaltaisia tuloksia kuin FU/LV:n ja samojen aineiden yhdistelmillä paksu- ja peräsuolen syöpää sairastavilla potilailla. Metastaattista rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet antrasykliinipohjaista hoitoa, faasin III tutkimuksessa, jossa verrattiin kapesitabiinin ja dosetakselin yhdistelmää pelkkään dosetakseliin, todettiin, että yhdistelmähoidolla saavutettiin parempi objektiivinen kasvainriskinopeus (42 % verrattuna 30 %:iin, P = 0,006), parempi mediaani TTP-ajankohtainen kestoaika (6,1 kk vs. 4,2 kk, P < 0,001) ja parempi mediaanielinaikaiseläketilanne (14,5 kk vs. 11,5 kk, P = 0,013). Myös ei-vertailevat vaiheen II tutkimukset ovat tukeneet tehoa metastaattista rintasyöpää sairastavilla potilailla, joita on esihoidettu sekä antrasykliineillä että taksaaneilla, ja niiden kokonais-RR oli 15-29 % ja OS:n mediaani 9,4-15,2 kuukautta. Yleisimmät kapesitabiinimonoterapiaan liittyvät annosta rajoittavat haittavaikutukset ovat hyperbilirubinemia, ripuli ja käsi-jalkaoireyhtymä. Myös myelosuppressiota, väsymystä ja heikkoutta, vatsakipua ja pahoinvointia on raportoitu. Verrattuna FU/LV:n bolusannokseen kapesitabiiniin liittyi enemmän käsi-jalkaoireyhtymää mutta vähemmän stomatiittia, hiustenlähtöä, lääkehoitoa vaativaa neutropeniaa, ripulia ja pahoinvointia. Kapesitabiinin on raportoitu nostavan seerumin fenytoiinipitoisuuksia ja kansainvälistä normalisoitua suhdetta potilailla, jotka saavat samanaikaisesti fenytoiinia ja varfariinia. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä kapesitabiiniannos sekä metastaattisen paksu- ja peräsuolen syövän että rintasyövän hoidossa on 1250 Mg/M2, joka annetaan suun kautta kahdesti vuorokaudessa yleensä 12 tunnin välein jokaisen kolmen viikon syklin kahden ensimmäisen viikon ajan.

Päätelmät: FDA on tällä hetkellä hyväksynyt kapesitabiinin käytettäväksi ensilinjan hoitona potilailla, joilla on metastasoitunut paksusuolen ja peräsuolen syöpä, kun yhden aineen fluoropyrimidiinihoito on parempi vaihtoehto. Lääke on myös hyväksytty käytettäväksi (1) ainoana aineena metastaattista rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka ovat resistenttejä sekä antrasykliini- että paklitakselipohjaisille hoidoille tai joille antrasykliinihoidon jatkaminen on vasta-aiheista, ja (2) yhdistelmänä doketakselin kanssa sen jälkeen, kun aiempi antrasykliinipohjainen kemoterapia on epäonnistunut. Yksi- ja yhdistelmähoidoista on ollut hyötyä myös eturauhas-, haima-, munuaissyöpä- ja munasarjasyöpäpotilailla. Parempi siedettävyys ja vertailukelpoinen teho verrattuna suun kautta annettavaan FU/LV:hen tekevät kapesitabiinista houkuttelevan vaihtoehdon useiden syöpätyyppien hoidossa sekä tulevien tutkimusten painopisteen.