Capecitabina: o analiză

Context: Fluorouracilul (FU) este un antimetabolit cu activitate împotriva a numeroase tipuri de neoplazii, inclusiv cele ale sânului, esofagului, laringelui și ale tractului gastrointestinal și genito-urinar. Toxicitatea sistemică, inclusiv neutropenia, stomatita și diareea, apare adesea din cauza neselectivității citotoxice. Capecitabina a fost dezvoltată ca promedicament al FU, cu scopul de a îmbunătăți tolerabilitatea și concentrațiile intratumorale ale medicamentului prin conversia specifică tumorii în medicament activ.

Obiective: Scopul acestui articol este de a trece în revistă informațiile disponibile despre capecitabină în ceea ce privește farmacologia clinică, mecanismul de acțiune, proprietățile farmacocinetice și farmacodinamice, eficacitatea clinică pentru cancerul mamar și colorectal profilul de efecte adverse, interacțiunile medicamentoase documentate, dozajul și administrarea, precum și direcțiile viitoare ale cercetărilor în curs.

Metode: Literatura relevantă în limba engleză a fost identificată prin căutări în PubMed (1966 până în august 2004), International Pharmaceutical Abstracts (1977 până în august 2004) și în Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (ianuarie 1995 până în august 2004). Termenii de căutare au inclus capecitabină, Xeloda, cancer de sân și cancer colorectal. Referințele articolelor identificate au fost analizate pentru surse suplimentare. În plus, au fost obținute informații despre produs de la Roche Pharmaceuticals. Studiile din literatura de specialitate identificată care au abordat obiectivele acestui articol au fost selectate pentru a fi analizate, acordându-se prioritate studiilor de fază II/III.

Rezultate: Capecitabina este un promedicament oral care este transformat în singurul său metabolit activ, FU, de către timidină fosforilază. Niveluri mai ridicate ale acestei enzime se găsesc în mai multe tumori și în ficat, comparativ cu țesutul normal sănătos. La adulți, capecitabina are o biodisponibilitate de aproximativ 100%, cu o Cmax de 3,9 mg/L, Tmax de 1,5 până la 2 ore și ASC de 5,96 mg.h/L. Calea de eliminare predominantă este cea renală și se recomandă reducerea dozei cu 75% la pacienții cu clearance-ul creatininei (CrCl) de 30 până la 50 ml/min. Medicamentul este contraindicat în cazul în care CrCl este < 30 mL/min. Capecitabina a demonstrat grade diferite de eficacitate cu o tolerabilitate acceptabilă în numeroase tipuri de cancer, inclusiv în cancerul de prostată, cu celule renale, ovarian și pancreatic, cu cea mai mare cantitate de dovezi în cancerul mamar și colorectal metastatic. Capecitabina cu un singur agent a fost comparată cu FU/leucovorin (LV) IV utilizând regimul Mayo Clinic în bolus în 2 studii de fază III ca tratament de primă linie pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic. Rata globală de răspuns (RR) a favorizat brațul capecitabină (26% vs 17%, P < 0,001); cu toate acestea, acest lucru nu s-a tradus printr-o diferență în ceea ce privește timpul până la progresie (TTP) (4,6 luni vs 4,7 luni) sau supraviețuirea globală (OS) (12,9 luni vs 12,8 luni). În studiile necomparative de fază II, combinațiile de capecitabină cu oxaliplatin sau irinotecan au produs rezultate similare cu regimurile care combină FU/LV cu aceiași agenți la pacienții cu cancer colorectal. La pacientele cu cancer de sân metastatic care au primit un tratament anterior cu un regim pe bază de antracicline, un studiu de fază III care a comparat combinația de capecitabină cu docetaxel față de docetaxel singur a demonstrat o RR tumorală obiectivă superioară (42% față de 30%, P = 0,006), o TTP mediană (6,1 luni față de 4,2 luni, P < 0,001) și o SG mediană (14,5 luni față de 11,5 luni, P = 0,013) cu tratamentul combinat. Studiile noncomparative de fază II au susținut, de asemenea, eficacitatea la pacientele cu cancer de sân metastatic pretratate atât cu antracicline, cât și cu taxani, obținând un RR global de 15% până la 29% și o SG mediană de 9,4 până la 15,2 luni. Cele mai frecvente efecte adverse limitatoare de doză asociate cu capecitabina în monoterapie sunt hiperbilirubinemia, diareea și sindromul mână-picior. Au fost raportate, de asemenea, mielosupresie, oboseală și slăbiciune, dureri abdominale și greață. Comparativ cu FU/LV în bolus, capecitabina a fost asociată cu mai mult sindromul mână-picior, dar mai puțin stomatită, alopecie, neutropenie care necesită tratament medical, diaree și greață. S-a raportat că capecitabina a crescut nivelul seric al fenitoinei și raportul internațional normalizat la pacienții care primesc concomitent fenitoină și, respectiv, warfarină. Doza de capecitabină aprobată de US Food and Drug Administration (FDA) atât pentru cancerul colorectal metastatic, cât și pentru cancerul mamar este de 1250 Mg/M2 administrată pe cale orală de două ori pe zi, de obicei la o distanță de 12 ore, în primele 2 săptămâni din fiecare ciclu de 3 săptămâni.

Concluzii: Capecitabina este în prezent aprobată de FDA pentru a fi utilizată ca terapie de primă linie la pacienții cu cancer colorectal metastatic atunci când este preferată terapia cu fluoropirimidină ca agent unic. Medicamentul este, de asemenea, aprobat pentru utilizare ca (1) agent unic la pacienții cu cancer de sân metastatic care sunt rezistenți atât la regimurile pe bază de antracicline, cât și la paclitaxel sau la care tratamentul suplimentar cu antracicline este contraindicat și (2) în asociere cu docetaxel după eșecul chimioterapiei anterioare pe bază de antracicline. Regimurile cu un singur agent și în asociere au prezentat, de asemenea, beneficii la pacienții cu cancer de prostată, pancreatic, cu celule renale și ovarian. O mai bună tolerabilitate și o eficacitate comparabilă în comparație cu FU/LV IV, în plus față de administrarea orală, fac din capecitabină o opțiune atractivă pentru tratamentul mai multor tipuri de cancere, precum și punctul central al studiilor viitoare.