Capecitabine: a review

Background: Fluorouracil (FU) jest antymetabolitem o aktywności przeciwko licznym typom nowotworów, w tym nowotworom piersi, przełyku, krtani oraz przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego. Toksyczność ogólnoustrojowa, w tym neutropenia, zapalenie jamy ustnej i biegunka, często występuje z powodu nieselektywności cytotoksycznej. Kapecytabina została opracowana jako prolek FU, w celu poprawy tolerancji i wewnątrznowotworowych stężeń leku poprzez specyficzną dla guza konwersję do aktywnego leku.

Cele: Celem niniejszego artykułu jest przegląd dostępnych informacji na temat kapecytabiny w odniesieniu do farmakologii klinicznej, mechanizmu działania, właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, skuteczności klinicznej w raku piersi i jelita grubego profilu działań niepożądanych, udokumentowanych interakcji lekowych, dawkowania i podawania oraz przyszłych kierunków prowadzonych badań.

Metody: Odpowiednia literatura anglojęzyczna została zidentyfikowana poprzez przeszukiwanie PubMed (1966 do sierpnia 2004), International Pharmaceutical Abstracts (1977 do sierpnia 2004) i Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (styczeń 1995 do sierpnia 2004). Wyszukiwanymi terminami były: kapecytabina, Xeloda, rak piersi i rak jelita grubego. Referencje zidentyfikowanych artykułów zostały przejrzane w poszukiwaniu dodatkowych źródeł. Dodatkowo uzyskano informacje o produkcie od firmy Roche Pharmaceuticals. Do przeglądu wybrano badania ze zidentyfikowanej literatury, które odpowiadały celom tego artykułu, przy czym preferowano badania II/III fazy.

Wyniki: Kapecytabina jest doustnym prolekiem, który jest przekształcany do swojego jedynego aktywnego metabolitu, FU, przez fosforylazę tymidynową. Większe stężenie tego enzymu występuje w wielu nowotworach oraz w wątrobie w porównaniu z prawidłową, zdrową tkanką. U dorosłych dostępność biologiczna kapecytabiny wynosi około 100%, a Cmax 3,9 mg/l, Tmax 1,5 do 2 h i AUC 5,96 mg/godz. Dominującą drogą eliminacji jest droga nerkowa, dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) wynoszącym od 30 do 50 mL/min zaleca się zmniejszenie dawki o 75%. Lek jest przeciwwskazany, jeśli CrCl wynosi < 30 mL/min. Kapecytabina wykazuje różny stopień skuteczności przy akceptowalnej tolerancji w wielu nowotworach, w tym gruczołu krokowego, nerkowokomórkowych, jajnika i trzustki, przy czym najwięcej dowodów dotyczy przerzutowego raka piersi i raka jelita grubego. Jednorazowa kapecytabina była porównywana z dożylnym podawaniem FU/leukoworyny (LV) w schemacie bolusa Mayo Clinic w 2 badaniach III fazy jako leczenie pierwszej linii u chorych na przerzutowego raka jelita grubego. Całkowity odsetek odpowiedzi (RR) faworyzował ramię kapecytabiny (26% vs 17%, P < 0,001); nie przełożyło się to jednak na różnicę w czasie do progresji (TTP) (4,6 miesiąca vs 4,7 miesiąca) lub całkowitym przeżyciu (OS) (12,9 miesiąca vs 12,8 miesiąca). W nieporównawczych badaniach II fazy połączenia kapecytabiny z oksaliplatyną lub irinotecanem dawały wyniki podobne do schematów łączących FU/LV z tymi samymi lekami u chorych na raka jelita grubego. U chorych na raka piersi z przerzutami, którzy wcześniej byli leczeni schematem opartym na antracyklinach, w badaniu III fazy porównującym połączenie kapecytabiny z docetakselem z samym docetakselem wykazano lepszy obiektywny wskaźnik RR guza (42% vs 30%, P = 0,006), medianę TTP (6,1 miesiąca vs 4,2 miesiąca, P < 0,001) oraz medianę OS (14,5 miesiąca vs 11,5 miesiąca, P = 0,013) w przypadku leczenia skojarzonego. W nieporównawczych badaniach II fazy również wykazano skuteczność u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi leczonych uprzednio zarówno antracyklinami, jak i taksanami, uzyskując całkowite RR od 15% do 29% i medianę OS od 9,4 do 15,2 miesiąca. Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii to hiperbilirubinemia, biegunka i zespół ręka-stopa. Zgłaszano również występowanie mielosupresji, zmęczenia i osłabienia, bólu brzucha i nudności. W porównaniu z podawaniem FU/LV w bolusie, kapecytabina wiązała się z większą liczbą przypadków zespołu ręka-stopa, ale mniejszą liczbą przypadków zapalenia jamy ustnej, łysienia, neutropenii wymagającej leczenia, biegunki i nudności. Zgłaszano, że kapecytabina zwiększa stężenie fenytoiny w surowicy i międzynarodowy współczynnik znormalizowany u pacjentów otrzymujących jednocześnie odpowiednio fenytoinę i warfarynę. Dawka kapecytabiny zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) zarówno w przypadku przerzutowego raka jelita grubego, jak i raka piersi wynosi 1250 Mg/M2 podawanych doustnie dwa razy na dobę, zwykle w odstępie 12 godzin, przez pierwsze 2 tygodnie każdego 3-tygodniowego cyklu.

Wnioski: Kapecytabina jest obecnie zatwierdzona przez FDA do stosowania jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, gdy preferowana jest terapia pojedynczym lekiem z grupy fluoropirymidyn. Lek ten jest również zatwierdzony do stosowania jako (1) pojedynczy środek u chorych na raka piersi z przerzutami, którzy są oporni na schematy oparte na antracyklinach i paklitakselu lub u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane oraz (2) w skojarzeniu z docetakselem po niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii opartej na antracyklinach. U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, rakiem trzustki, rakiem nerkowokomórkowym i rakiem jajnika wykazano również korzyści ze stosowania pojedynczego leku i schematów skojarzonych. Lepsza tolerancja i porównywalna skuteczność w porównaniu z dożylnym podawaniem FU/LV oraz podawaniem doustnym sprawiają, że kapecytabina jest atrakcyjną opcją w leczeniu wielu typów nowotworów, a także przedmiotem przyszłych badań.