Capecitabine: een overzicht

Achtergrond: Fluorouracil (FU) is een antimetaboliet met activiteit tegen talrijke types van neoplasma, met inbegrip van die van de borst, de slokdarm, het strottenhoofd, en de gastro-intestinale en urogenitale tractus. Systemische toxiciteit, waaronder neutropenie, stomatitis en diarree, treedt vaak op als gevolg van cytotoxische niet-selectiviteit. Capecitabine werd ontwikkeld als een prodrug van FU, met als doel de verdraagbaarheid en de intratumorconcentraties van het geneesmiddel te verbeteren door tumorspecifieke omzetting in het actieve geneesmiddel.

Doelstellingen: Het doel van dit artikel is een overzicht te geven van de beschikbare informatie over capecitabine met betrekking tot klinische farmacologie, werkingsmechanisme, farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen, klinische werkzaamheid voor borst- en colorectale kanker bijwerkingenprofiel, gedocumenteerde interacties met geneesmiddelen, dosering en toediening, en toekomstige richtingen van lopend onderzoek.

Methoden: Relevante Engelstalige literatuur werd geïdentificeerd door middel van zoekacties in PubMed (1966 tot augustus 2004), International Pharmaceutical Abstracts (1977 tot augustus 2004), en de Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (januari 1995 tot augustus 2004). De zoektermen waren capecitabine, Xeloda, borstkanker en colorectale kanker. De referenties van de geïdentificeerde artikelen werden nagekeken op aanvullende bronnen. Bovendien werd productinformatie verkregen van Roche Pharmaceuticals. Studies uit de geïdentificeerde literatuur die aan de doelstellingen van dit artikel voldeden, werden geselecteerd voor beoordeling, waarbij de voorkeur werd gegeven aan fase II/III-onderzoeken.

Resultaten: Capecitabine is een oraal prodrug dat wordt omgezet in zijn enige actieve metaboliet, FU, door thymidinefosforylase. Hogere niveaus van dit enzym worden gevonden in verschillende tumoren en de lever, vergeleken met normaal gezond weefsel. Bij volwassenen heeft capecitabine een biologische beschikbaarheid van ongeveer 100% met een Cmax van 3,9 mg/l, een Tmax van 1,5 tot 2 uur en een AUC van 5,96 mg.h/l. De belangrijkste eliminatieroute is renaal, en een doseringsverlaging van 75% wordt aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring (CrCl) van 30 tot 50 ml/min. Het geneesmiddel is gecontra-indiceerd als de CrCl < 30 mL/min is. Capecitabine heeft een wisselende mate van werkzaamheid met aanvaardbare verdraagbaarheid aangetoond bij talrijke vormen van kanker, waaronder prostaatkanker, niercelkanker, ovariumkanker en pancreaskanker, waarbij het meeste bewijsmateriaal is gevonden bij metastatische borstkanker en colorectale kanker. Single-agent capecitabine werd vergeleken met IV FU/leucovorine (LV) met gebruikmaking van het bolus Mayo Clinic-regime in 2 fase III-onderzoeken als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker. De totale respons (RR) was gunstig voor de capecitabine-arm (26% vs 17%, P < 0,001); dit vertaalde zich echter niet in een verschil in tijd tot progressie (TTP) (4,6 maanden vs 4,7 maanden) of algehele overleving (OS) (12,9 maanden vs 12,8 maanden). In niet-vergelijkende fase II-studies hebben combinaties van capecitabine met oxaliplatine of irinotecan resultaten opgeleverd die vergelijkbaar zijn met regimes waarin FU/LV met dezelfde middelen wordt gecombineerd bij patiënten met colorectale kanker. Bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die eerder waren behandeld met een op anthracycline gebaseerd schema, toonde een fase III-studie waarin de combinatie van capecitabine met docetaxel werd vergeleken met docetaxel alleen, een superieur objectief tumor RR (42% vs 30%, P = 0,006), mediane TTP (6,1 maanden vs 4,2 maanden, P < 0,001), en mediane OS (14,5 maanden vs 11,5 maanden, P = 0,013) met de combinatiebehandeling. Niet-vergelijkende fase II-studies hebben ook de werkzaamheid aangetoond bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die werden voorbehandeld met zowel anthracyclinen als taxanen, met een totaal RR van 15% tot 29% en een mediane OS van 9,4 tot 15,2 maanden. De meest voorkomende dosisbeperkende bijwerkingen geassocieerd met capecitabine monotherapie zijn hyperbilirubinemie, diarree en hand-voetsyndroom. Myelosuppressie, vermoeidheid en zwakte, buikpijn en misselijkheid zijn ook gemeld. Vergeleken met bolus FU/LV, werd capecitabine geassocieerd met meer hand-voetsyndroom, maar minder stomatitis, alopecia, neutropenie die medische behandeling vereist, diarree, en misselijkheid. Van capecitabine is gemeld dat het de serumniveaus van fenytoïne en de internationale genormaliseerde ratio verhoogt bij patiënten die gelijktijdig fenytoïne en warfarine krijgen. De dosis capecitabine die door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) is goedgekeurd voor zowel gemetastaseerde colorectale kanker als borstkanker is 1250 Mg/M2 die tweemaal per dag oraal wordt toegediend, gewoonlijk gescheiden door 12 uur gedurende de eerste 2 weken van elke 3-weekse cyclus.

Conclusies: Capecitabine is momenteel goedgekeurd door de FDA voor gebruik als eerstelijnstherapie bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker wanneer single-agent fluoropyrimidine-therapie de voorkeur heeft. Het geneesmiddel is ook goedgekeurd voor gebruik als (1) enkelvoudig middel bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die resistent zijn tegen zowel anthracycline- als paclitaxel-gebaseerde schema’s of bij wie verdere anthracyclinebehandeling niet geïndiceerd is en (2) in combinatie met docetaxel na falen van voorafgaande anthracycline-gebaseerde chemotherapie. Single-agent en combinatietherapieën hebben ook voordelen aangetoond bij patiënten met prostaat-, pancreas-, niercel- en ovariumkanker. Verbeterde verdraagbaarheid en vergelijkbare werkzaamheid in vergelijking met IV FU/LV naast orale toediening maken capecitabine een aantrekkelijke optie voor de behandeling van verschillende soorten kankers, evenals de focus van toekomstige trials.