Capecitabine: a review

Background: フルオロウラシル（FU）は，乳房，食道，喉頭，消化管，泌尿器など多くの種類の新生物に活性を有する代謝拮抗薬である。 好中球減少、口内炎、下痢などの全身毒性は、細胞毒性非選択性のためにしばしば発生する。 カペシタビンは、FUのプロドラッグとして開発され、腫瘍特異的な活性型薬剤への変換により忍容性と腫瘍内薬物濃度を向上させることを目的としています。

目的 本稿の目的は、カペシタビンの臨床薬理学、作用機序、薬物動態学的および薬力学的特性、乳がんおよび大腸がんに対する臨床効果副作用プロファイル、文書化された薬物相互作用、用法・用量、現在進行中の研究の今後の方向性に関する利用可能な情報をレビューすることである。

Methods: PubMed（1966年～2004年8月），International Pharmaceutical Abstracts（1977年～2004年8月），Proceedings of the American Society of Clinical Oncology（1995年1月～2004年8月）で検索し，英語の関連文献を特定した。 検索キーワードは、capecitabine、Xeloda、乳癌、大腸癌であった。 特定された論文の参考文献は、追加の出典を確認した。 さらに、ロシュ社から製品情報を入手した。 同定された文献の中から、本論文の目的に対応する研究を選択し、第Ⅱ/Ⅲ相試験を優先して検討しました。

結果 Capecitabineは経口プロドラッグであり，チミジンホスホリラーゼにより唯一の活性代謝物であるFUに変換される。 この酵素のレベルは、正常な健康な組織と比較して、いくつかの腫瘍や肝臓で高く見られます。 成人において、カペシタビンのバイオアベイラビリティは約100％であり、Cmaxは3.9mg/L、Tmaxは1.5～2時間、AUCは5.96mg.h/Lであった。 主な排泄経路は腎臓で、クレアチニンクリアランス（CrCl）が30～50mL/minの患者には75％の減量が推奨される。 CrClが< 30 mL/minの場合は禁忌とされている。 カペシタビンは、前立腺癌、腎細胞癌、卵巣癌、膵臓癌を含む多くの癌において、許容できる忍容性をもって様々な程度の有効性を示していますが、転移性乳癌および大腸癌におけるエビデンスが最も多く見られます。 転移性大腸がん患者の一次治療として、2つの第III相試験でcapecitabine単剤投与とボーラスMayo Clinicレジメンを用いたFU/ロイコボリン静注（LV）投与が比較検討された。 全奏効率（RR）はcapecitabine投与群に有利であった（26％ vs 17％、P < 0.001）。しかし、これは無増悪期間（TTP）（4.6カ月 vs 4.7カ月）および全生存期間（OS）（12.9カ月 vs 12.8カ月）の差にはつながらなかった。 第II相非比較試験において、capecitabineとoxaliplatinまたはirinotecanの併用療法は、大腸癌患者においてFU/LVと同じ薬剤を組み合わせたレジメンと同様の結果をもたらした。 アントラサイクリン系抗がん剤による前治療歴を有する転移性乳がん患者において、capecitabineとdocetaxelの併用療法とdocetaxel単独療法を比較した第III相試験では、併用療法により優れた客観的腫瘍縮小率（42% vs 30%、P = 0.006）、TTP中央値（6.1カ月 vs 4.2カ月、P < 0.001）およびOS中央値（14.5カ月 vs 11.5カ月、P = 0.013）が証明されました。 非比較第II相試験でも、アントラサイクリン系薬剤とタキサン系薬剤の前治療を受けた転移性乳がん患者における有効性が支持され、全生存期間15％から29％、OS中央値9.4カ月から15.2カ月という結果が得られています。 カペシタビン単剤療法に関連する最も一般的な用量制限のある副作用は、高ビリルビン血症、下痢、手足症候群です。 また、骨髄抑制、疲労・脱力感、腹痛、吐き気も報告されています。 ボーラスFU/LVと比較して、Capecitabineは手足症候群を多く認めたが、口内炎、脱毛症、内科的管理を要する好中球減少、下痢、悪心などは少なかった。 Capecitabineは、フェニトインおよびワルファリンを併用している患者において、それぞれ血清フェニトインレベルおよび国際標準化比率を上昇させることが報告されています。 転移性結腸・直腸癌および乳癌に対して米国食品医薬品局（FDA）が承認したカペシタビンの投与量は、1250mg/M2を3週間サイクル中の最初の2週間は通常12時間おきに1日2回経口投与します。

結論 カペシタビンは現在、FDAにより、フルオロピリミジン単剤療法が望ましい転移性大腸癌患者の一次治療薬として承認されている。 また、(1)アントラサイクリン系およびパクリタキセル系レジメンに抵抗性の転移性乳癌患者、またはアントラサイクリン系薬剤による治療が無効な患者への単剤使用、(2)アントラサイクリン系化学療法に失敗した後のドセタキセルとの併用も承認されている。 また、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、卵巣癌の患者さんにおいても、単剤および併用レジメンが有効であることが示されています。 経口投与に加え、FU/LV静注と比較した忍容性の改善と同等の有効性により、capecitabineはいくつかの種類の癌の治療において魅力的な選択肢であり、今後の試験の焦点となるものと思われます。