Capecitabina: una revisione

Background: Il fluorouracile (FU) è un antimetabolita con attività contro numerosi tipi di neoplasie, comprese quelle della mammella, dell’esofago, della laringe e del tratto gastrointestinale e genitourinario. La tossicità sistemica, tra cui neutropenia, stomatite e diarrea, si verifica spesso a causa della non selettività citotossica. La capecitabina è stata sviluppata come prodrug della FU, con l’obiettivo di migliorare la tollerabilità e le concentrazioni intratumorali del farmaco attraverso la conversione tumore-specifica nel farmaco attivo.

Obiettivi: Lo scopo di questo articolo è quello di rivedere le informazioni disponibili sulla capecitabina per quanto riguarda la farmacologia clinica, il meccanismo d’azione, le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche, l’efficacia clinica per il cancro al seno e al colon-retto profilo degli effetti avversi, le interazioni farmacologiche documentate, il dosaggio e la somministrazione, e le direzioni future della ricerca in corso.

Metodi: La letteratura rilevante in lingua inglese è stata identificata attraverso ricerche su PubMed (1966 – agosto 2004), International Pharmaceutical Abstracts (1977 – agosto 2004), e i Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (gennaio 1995 – agosto 2004). I termini di ricerca includevano capecitabina, Xeloda, cancro al seno e cancro colorettale. I riferimenti degli articoli identificati sono stati rivisti per ulteriori fonti. Inoltre, le informazioni sul prodotto sono state ottenute dalla Roche Pharmaceuticals. Gli studi dalla letteratura identificata che hanno affrontato gli obiettivi di questo articolo sono stati selezionati per la revisione, con preferenza per gli studi di fase II/III.

Risultati: La capecitabina è un prodrug orale che viene convertito nel suo unico metabolita attivo, FU, dalla timidina fosforilasi. Livelli più elevati di questo enzima si trovano in diversi tumori e nel fegato, rispetto al normale tessuto sano. Negli adulti, la capecitabina ha una biodisponibilità di circa il 100% con una Cmax di 3,9 mg/L, Tmax di 1,5-2 ore e AUC di 5,96 mg.h/L. La via di eliminazione predominante è quella renale, e si raccomanda una riduzione del dosaggio del 75% nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) da 30 a 50 mL/min. Il farmaco è controindicato se CrCl è < 30 mL/min. La capecitabina ha mostrato vari gradi di efficacia con una tollerabilità accettabile in numerosi tipi di cancro tra cui il cancro alla prostata, alle cellule renali, alle ovaie e al pancreas, con la maggior quantità di prove nel cancro metastatico al seno e al colon-retto. La capecitabina come singolo agente è stata confrontata con IV FU/leucovorina (LV) utilizzando il regime Mayo Clinic in bolo in 2 studi di fase III come trattamento di prima linea per pazienti con cancro colorettale metastatico. Il tasso di risposta globale (RR) ha favorito il braccio capecitabina (26% vs 17%, P < 0,001); tuttavia, questo non si è tradotto in una differenza nel tempo alla progressione (TTP) (4,6 mesi vs 4,7 mesi) o sopravvivenza globale (OS) (12,9 mesi vs 12,8 mesi). In studi non comparativi di fase II, le combinazioni di capecitabina con oxaliplatino o irinotecan hanno prodotto risultati simili ai regimi che combinano FU/LV con gli stessi agenti in pazienti con cancro colorettale. In pazienti con carcinoma mammario metastatico che avevano ricevuto un precedente trattamento con un regime a base di antracicline, uno studio di fase III che ha confrontato la combinazione di capecitabina con docetaxel rispetto al solo docetaxel ha dimostrato un superiore RR obiettivo del tumore (42% vs 30%, P = 0,006), TTP mediano (6,1 mesi vs 4,2 mesi, P < 0,001) e OS mediana (14,5 mesi vs 11,5 mesi, P = 0,013) con il trattamento combinato. Studi non comparativi di fase II hanno anche sostenuto l’efficacia in pazienti con carcinoma mammario metastatico pretrattato con antracicline e taxani, producendo un RR complessivo del 15% al 29% e una OS mediana di 9,4-15,2 mesi. I più comuni effetti avversi dose-limitanti associati alla monoterapia con capecitabina sono iperbilirubinemia, diarrea e sindrome mano-piede. Sono stati riportati anche mielosoppressione, affaticamento e debolezza, dolore addominale e nausea. Rispetto alla FU/LV in bolo, la capecitabina è stata associata a più sindrome mano-piede ma meno stomatite, alopecia, neutropenia che richiede gestione medica, diarrea e nausea. È stato riportato che la capecitabina aumenta i livelli sierici di fenitoina e il rapporto internazionale normalizzato nei pazienti che ricevono fenitoina e warfarin in concomitanza, rispettivamente. La dose di capecitabina approvata dalla US Food and Drug Administration (FDA) sia per il cancro colorettale metastatico che per il cancro al seno è di 1250 Mg/M2 somministrata per via orale due volte al giorno, di solito separate da 12 ore per le prime 2 settimane di ogni ciclo di 3 settimane.

Conclusioni: La capecitabina è attualmente approvata dalla FDA per l’uso come terapia di prima linea in pazienti con cancro colorettale metastatico quando la terapia con fluoropirimidina a singolo agente è preferita. Il farmaco è anche approvato per l’uso come (1) agente singolo in pazienti con cancro al seno metastatico che sono resistenti a entrambi i regimi a base di antracicline e paclitaxel o in cui un ulteriore trattamento con antracicline è contro indicato e (2) in combinazione con docetaxel dopo il fallimento della chemioterapia precedente a base di antracicline. I regimi a singolo agente e di combinazione hanno anche mostrato benefici in pazienti con tumori della prostata, del pancreas, delle cellule renali e delle ovaie. Una migliore tollerabilità e un’efficacia paragonabile rispetto alla FU/LV per via endovenosa, oltre alla somministrazione orale, rendono la capecitabina un’opzione attraente per il trattamento di diversi tipi di cancro, nonché l’obiettivo di futuri studi.