Kapecitabin: áttekintés

Háttér: A fluorouracil (FU) antimetabolit, amely számos daganattípus, többek között az emlő, a nyelőcső, a gége, a gasztrointesztinális és az urogenitális traktus daganatai ellen hat. A szisztémás toxicitás, beleértve a neutropeniát, a sztomatitiszt és a hasmenést, gyakran a citotoxikus nem-szelektivitás miatt fordul elő. A kapecitabint a FU prodrugjaként fejlesztették ki, azzal a céllal, hogy a tumorspecifikus hatóanyaggá való átalakulás révén javítsák a tolerálhatóságot és a tumoron belüli gyógyszerkoncentrációt.

Célok: E cikk célja a kapecitabinról rendelkezésre álló információk áttekintése a klinikai farmakológia, a hatásmechanizmus, a farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságok, az emlő- és vastagbélrák klinikai hatékonysága, a mellékhatásprofil, a dokumentált gyógyszerkölcsönhatások, az adagolás és az alkalmazás, valamint a folyamatban lévő kutatások jövőbeli irányai tekintetében.

Módszerek: A vonatkozó angol nyelvű szakirodalmat a PubMed (1966-tól 2004 augusztusáig), az International Pharmaceutical Abstracts (1977-től 2004 augusztusáig) és a Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (1995 januárjától 2004 augusztusáig) keresésén keresztül azonosították. A keresési kifejezések között szerepelt a kapecitabin, a Xeloda, az emlőrák és a vastagbélrák. Az azonosított cikkek hivatkozásait további források után nézték át. Ezenkívül a Roche Pharmaceuticals-tól termékinformációkat szereztek be. Az azonosított szakirodalomból a cikk célkitűzéseire vonatkozó tanulmányokat választották ki az áttekintéshez, előnyben részesítve a II/III. fázisú vizsgálatokat.

Eredmények: A kapecitabin egy szájon át szedhető prodrug, amelyet a timidin-foszforiláz alakít át egyetlen aktív metabolitjává, FU-vá. Ennek az enzimnek magasabb szintje található számos tumorban és a májban, mint a normális egészséges szövetekben. Felnőtteknél a kapecitabin biológiai hozzáférhetősége megközelítőleg 100%, a Cmax 3,9 mg/l, a Tmax 1,5-2 óra és az AUC 5,96 mg/h/l. Az elimináció uralkodó útja a renális, és a dózis 75%-os csökkentése ajánlott 30-50 ml/perc kreatinin-clearance (CrCl) értékű betegeknél. A gyógyszer ellenjavallt, ha a CrCl < 30 ml/min. A kapecitabin különböző mértékű hatékonyságot mutatott elfogadható tolerálhatóság mellett számos rákos megbetegedésben, többek között prosztata-, vesesejt-, petefészek- és hasnyálmirigyrákban, a legtöbb bizonyítékot az áttétes emlő- és vastagbélrákban találták. Az egy hatóanyagú kapecitabint 2 III. fázisú vizsgálatban összehasonlították az IV FU/leukovorin (LV) bólus Mayo Clinic sémával, mint első vonalbeli kezelést metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegeknél. Az általános válaszadási arány (RR) a capecitabin karnak kedvezett (26% vs. 17%, P < 0,001); ez azonban nem jelentett különbséget a progresszióig eltelt idő (TTP) (4,6 hónap vs. 4,7 hónap) vagy a teljes túlélés (OS) (12,9 hónap vs. 12,8 hónap) tekintetében. A II. fázisú, nem összehasonlító vizsgálatokban a capecitabin és az oxaliplatin vagy irinotecan kombinációi hasonló eredményeket hoztak, mint a FU/LV és ugyanezen szerek kombinációja vastagbélrákos betegeknél. Metasztatikus emlőrákos betegeknél, akiket korábban antraciklin-alapú kezelésben részesítettek, egy III. fázisú vizsgálat, amely a capecitabin és docetaxel kombinációját hasonlította össze a csak docetaxel kombinációval, jobb objektív tumor RR-t (42% vs. 30%, P = 0,006), medián TTP-t (6,1 hónap vs. 4,2 hónap, P < 0,001) és medián OS-t (14,5 hónap vs. 11,5 hónap, P = 0,013) mutatott ki a kombinációs kezeléssel. A nem összehasonlító II. fázisú vizsgálatok szintén alátámasztották a hatékonyságot az antraciklinekkel és taxánokkal előkezelt, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél, 15% és 29% közötti teljes RR-t és 9,4 és 15,2 hónap közötti medián OS-t eredményezve. A capecitabin monoterápiához társuló leggyakoribb dózist korlátozó mellékhatások a hyperbilirubinémia, a hasmenés és a kéz-láb szindróma. Myeloszupresszióról, fáradtságról és gyengeségről, hasi fájdalomról és hányingerről is beszámoltak. A bólus FU/LV-vel összehasonlítva a capecitabin több kéz-láb szindrómával, de kevesebb sztomatitissel, alopeciával, orvosi kezelést igénylő neutropeniával, hasmenéssel és hányingerrel járt. A jelentések szerint a kapecitabin növeli a szérum fenitoinszintet és a nemzetközi normalizált arányt az egyidejűleg fenitoint, illetve warfarint kapó betegeknél. Az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) által mind az áttétes vastagbél-, mind az emlőrák esetében jóváhagyott kapecitabin adagja 1250 Mg/M2, amelyet szájon át adnak naponta kétszer, általában 12 óra különbséggel, minden 3 hetes ciklus első 2 hetében.

Következtetések: A kapecitabint jelenleg az FDA engedélyezte első vonalbeli terápiaként metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegeknél, amikor az egy hatóanyagú fluoropirimidin-terápia előnyben részesül. A gyógyszer szintén engedélyezett (1) egy hatóanyagként olyan áttétes emlőrákos betegeknél, akik rezisztensek mind az antraciklin-, mind a paclitaxel-alapú kezelésre, vagy akiknél a további antraciklin-kezelés kontraindikált, valamint (2) docetaxellel kombinálva, miután a korábbi antraciklin-alapú kemoterápia sikertelen volt. Az egy hatóanyagú és kombinált kezelések előnyösnek bizonyultak prosztata-, hasnyálmirigy-, vesesejt- és petefészekrákos betegeknél is. A jobb tolerálhatóság és az intravénás FU/LV-vel összehasonlítható hatékonyság az orális adagolás mellett a capecitabint vonzóvá teszi számos ráktípus kezelésében, valamint a jövőbeli vizsgálatok középpontjába állítja.