Capecitabine : une revue

Contexte : Le fluorouracile (FU) est un antimétabolite ayant une activité contre de nombreux types de néoplasmes, notamment ceux du sein, de l’œsophage, du larynx et des voies gastro-intestinales et génito-urinaires. La toxicité systémique, notamment la neutropénie, la stomatite et la diarrhée, est souvent due à la non-sélectivité cytotoxique. La capécitabine a été développée en tant que promédicament de FU, dans le but d’améliorer la tolérance et les concentrations médicamenteuses intratumorales par une conversion spécifique à la tumeur en médicament actif.

Objectifs : Le but de cet article est de passer en revue les informations disponibles sur la capécitabine en ce qui concerne la pharmacologie clinique, le mécanisme d’action, les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, l’efficacité clinique pour le cancer du sein et le cancer colorectal ; le profil des effets indésirables, les interactions médicamenteuses documentées, la posologie et l’administration, et les orientations futures de la recherche en cours.

Méthodes : La littérature pertinente en langue anglaise a été identifiée par des recherches dans PubMed (1966 à août 2004), International Pharmaceutical Abstracts (1977 à août 2004), et les Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (janvier 1995 à août 2004). Les termes de recherche comprenaient capécitabine, Xeloda, cancer du sein et cancer colorectal. Les références des articles identifiés ont été examinées pour trouver des sources supplémentaires. En outre, des informations sur les produits ont été obtenues auprès de Roche Pharmaceuticals. Les études de la littérature identifiée qui répondaient aux objectifs de cet article ont été sélectionnées pour être examinées, avec une préférence pour les essais de phase II/III.

Résultats : La capécitabine est une prodrogue orale qui est convertie en son seul métabolite actif, FU, par la thymidine phosphorylase. On trouve des niveaux plus élevés de cette enzyme dans plusieurs tumeurs et dans le foie, par rapport aux tissus sains normaux. Chez l’adulte, la capécitabine a une biodisponibilité d’environ 100 % avec une Cmax de 3,9 mg/L, un Tmax de 1,5 à 2 heures et une ASC de 5,96 mg.h/L. La voie d’élimination prédominante est rénale, et une réduction de la posologie de 75 % est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine (ClCr) est de 30 à 50 ml/min. Le médicament est contre-indiqué si la ClCr est < 30 mL/min. La capécitabine a montré des degrés variables d’efficacité avec une tolérabilité acceptable dans de nombreux cancers, y compris ceux de la prostate, des cellules rénales, de l’ovaire et du pancréas, avec le plus grand nombre de preuves dans le cancer métastatique du sein et le cancer colorectal. La capécitabine en monothérapie a été comparée à l’association FU/leucovorine (LV) par voie IV en utilisant le schéma Mayo Clinic en bolus dans deux essais de phase III en tant que traitement de première ligne pour les patients atteints de cancer colorectal métastatique. Le taux de réponse global (RR) était en faveur du groupe capécitabine (26 % contre 17 %, P < 0,001) ; cependant, cela ne s’est pas traduit par une différence dans le temps jusqu’à progression (TTP) (4,6 mois contre 4,7 mois) ou la survie globale (OS) (12,9 mois contre 12,8 mois). Dans les essais non comparatifs de phase II, les associations de capécitabine et d’oxaliplatine ou d’irinotécan ont donné des résultats similaires aux régimes associant FU/LV et les mêmes agents chez les patients atteints de cancer colorectal. Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique ayant reçu un traitement antérieur à base d’anthracycline, une étude de phase III comparant l’association de capécitabine et de docétaxel à l’association de docétaxel seul a montré une supériorité du RR tumoral objectif (42 % contre 30 %, P = 0,006), du TTP médian (6,1 mois contre 4,2 mois, P < 0,001) et de la SG médiane (14,5 mois contre 11,5 mois, P = 0,013) avec le traitement d’association. Des études de phase II non comparatives ont également confirmé l’efficacité de l’association chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique prétraité par des anthracyclines et des taxanes, avec un RR global de 15 % à 29 % et une SG médiane de 9,4 à 15,2 mois. Les effets indésirables limitant la dose les plus courants associés à la capécitabine en monothérapie sont l’hyperbilirubinémie, la diarrhée et le syndrome main-pied. Une myélosuppression, une fatigue et une faiblesse, des douleurs abdominales et des nausées ont également été signalées. Comparativement au bolus FU/LV, la capécitabine a été associée à plus de syndrome main-pied mais à moins de stomatite, d’alopécie, de neutropénie nécessitant une prise en charge médicale, de diarrhée et de nausées. On a signalé que la capécitabine augmentait les taux sériques de phénytoïne et le rapport international normalisé chez les patients recevant de façon concomitante de la phénytoïne et de la warfarine, respectivement. La dose de capécitabine approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le cancer colorectal et le cancer du sein métastatiques est de 1250 Mg/M2 administrée par voie orale deux fois par jour, généralement séparées de 12 heures pendant les deux premières semaines de chaque cycle de trois semaines.

Conclusions : La capécitabine est actuellement approuvée par la FDA pour être utilisée comme traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique lorsque le traitement par fluoropyrimidine en monothérapie est préféré. Le médicament est également approuvé pour être utilisé (1) en monothérapie chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique qui sont résistantes à la fois aux schémas à base d’anthracycline et de paclitaxel ou chez qui un traitement supplémentaire à base d’anthracycline est contre-indiqué et (2) en association avec le docétaxel après échec d’une chimiothérapie antérieure à base d’anthracycline. Les schémas en monothérapie et en association ont également montré des avantages chez les patients atteints de cancers de la prostate, du pancréas, des cellules rénales et des ovaires. L’amélioration de la tolérance et l’efficacité comparable par rapport à la FU/LV IV en plus de l’administration orale font de la capécitabine une option attrayante pour le traitement de plusieurs types de cancers ainsi que l’objet de futurs essais.