Capecitabina: una revisión

Antecedentes: El fluorouracilo (FU) es un antimetabolito con actividad contra numerosos tipos de neoplasias, incluyendo las de mama, esófago, laringe y tracto gastrointestinal y genitourinario. La toxicidad sistémica, que incluye neutropenia, estomatitis y diarrea, suele producirse debido a la no selectividad citotóxica. La capecitabina se desarrolló como profármaco del FU, con el objetivo de mejorar la tolerabilidad y las concentraciones intratumorales del fármaco mediante la conversión específica del tumor en el fármaco activo.

Objetivos: El propósito de este artículo es revisar la información disponible sobre la capecitabina con respecto a la farmacología clínica, el mecanismo de acción, las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, la eficacia clínica para el cáncer de mama y colorrectal el perfil de efectos adversos, las interacciones farmacológicas documentadas, la dosis y la administración, y las direcciones futuras de la investigación en curso.

Métodos: Se identificó la literatura relevante en inglés mediante búsquedas en PubMed (1966 a agosto de 2004), International Pharmaceutical Abstracts (1977 a agosto de 2004) y Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (enero de 1995 a agosto de 2004). Los términos de búsqueda incluyeron capecitabina, Xeloda, cáncer de mama y cáncer colorrectal. Se revisaron las referencias de los artículos identificados en busca de fuentes adicionales. Además, se obtuvo información sobre el producto de Roche Pharmaceuticals. Se seleccionaron para su revisión los estudios de la literatura identificada que abordaban los objetivos de este artículo, dando preferencia a los ensayos de fase II/III.

Resultados: La capecitabina es un profármaco oral que se convierte en su único metabolito activo, el FU, mediante la timidina fosforilasa. Se encuentran niveles más altos de esta enzima en varios tumores y en el hígado, en comparación con el tejido sano normal. En adultos, la capecitabina tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 100%, con una Cmáx de 3,9 mg/L, Tmáx de 1,5 a 2 horas y AUC de 5,96 mg.h/L. La vía de eliminación predominante es la renal, y se recomienda una reducción de la dosis del 75% en pacientes con un aclaramiento de creatinina (CrCl) de 30 a 50 mL/min. El fármaco está contraindicado si el CrCl es < 30 mL/min. La capecitabina ha demostrado diversos grados de eficacia con una tolerabilidad aceptable en numerosos tipos de cáncer, como el de próstata, el de células renales, el de ovarios y el de páncreas, y la mayor cantidad de pruebas en el cáncer de mama y colorrectal metastásico. La capecitabina como agente único se comparó con el FU/leucovorina (LV) IV utilizando el régimen de bolo de la Clínica Mayo en 2 ensayos de fase III como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico. La tasa de respuesta global (TR) favoreció al brazo de la capecitabina (26% frente al 17%, p < 0,001); sin embargo, esto no se tradujo en una diferencia en el tiempo hasta la progresión (TTP) (4,6 meses frente a 4,7 meses) o en la supervivencia global (SG) (12,9 meses frente a 12,8 meses). En ensayos no comparativos de fase II, las combinaciones de capecitabina con oxaliplatino o irinotecán han producido resultados similares a los regímenes que combinan FU/LV con los mismos agentes en pacientes con cáncer colorrectal. En pacientes con cáncer de mama metastásico que habían recibido tratamiento previo con un régimen basado en antraciclinas, un ensayo de fase III en el que se comparó la combinación de capecitabina con docetaxel frente a docetaxel solo demostró un RR tumoral objetivo superior (42% frente a 30%, p = 0,006), una mediana de TTP (6,1 meses frente a 4,2 meses, p < 0,001) y una mediana de SG (14,5 meses frente a 11,5 meses, p = 0,013) con el tratamiento combinado. Los estudios de fase II no comparativos también han respaldado la eficacia en pacientes con cáncer de mama metastásico pretratadas con antraciclinas y taxanos, con un RR global del 15% al 29% y una mediana de la SG de 9,4 a 15,2 meses. Los efectos adversos limitantes de la dosis más comunes asociados a la monoterapia con capecitabina son la hiperbilirrubinemia, la diarrea y el síndrome mano-pie. También se han notificado casos de mielosupresión, fatiga y debilidad, dolor abdominal y náuseas. En comparación con el bolo de FU/LV, la capecitabina se asoció con más síndrome de manos y pies, pero con menos estomatitis, alopecia, neutropenia que requiere tratamiento médico, diarrea y náuseas. Se ha informado de que la capecitabina aumenta los niveles séricos de fenitoína y el cociente internacional normalizado en pacientes que reciben fenitoína y warfarina concomitantes, respectivamente. La dosis de capecitabina aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) tanto para el cáncer colorrectal metastásico como para el de mama es de 1250 Mg/M2 administrada por vía oral dos veces al día, normalmente separadas por 12 horas durante las dos primeras semanas de cada ciclo de 3 semanas.

Conclusiones: La capecitabina está actualmente aprobada por la FDA para su uso como terapia de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuando se prefiere la terapia con fluoropirimidina como agente único. El fármaco también está aprobado para su uso como (1) agente único en pacientes con cáncer de mama metastásico que son resistentes a los regímenes basados en antraciclina y paclitaxel o en los que el tratamiento adicional con antraciclina está contraindicado y (2) en combinación con docetaxel tras el fracaso de la quimioterapia previa basada en antraciclina. Los regímenes de agente único y de combinación también han mostrado beneficios en pacientes con cánceres de próstata, páncreas, células renales y ovarios. La mejora de la tolerabilidad y la eficacia comparable en comparación con el FU/LV intravenoso, además de la administración oral, hacen de la capecitabina una opción atractiva para el tratamiento de varios tipos de cánceres, así como el objetivo de futuros ensayos.