Capecitabin: eine Übersicht

Hintergrund: Fluorouracil (FU) ist ein Antimetabolit mit Aktivität gegen zahlreiche Arten von Neoplasmen, einschließlich solcher der Brust, der Speiseröhre, des Kehlkopfes und des Magen-Darm- und Urogenitaltraktes. Systemische Toxizität, einschließlich Neutropenie, Stomatitis und Diarrhöe, treten häufig aufgrund der zytotoxischen Nichtselektivität auf. Capecitabin wurde als Prodrug von FU entwickelt, mit dem Ziel, die Verträglichkeit und die intratumoralen Wirkstoffkonzentrationen durch tumorspezifische Umwandlung in den Wirkstoff zu verbessern.

Zielsetzungen: In diesem Artikel werden die verfügbaren Informationen über Capecitabin in Bezug auf die klinische Pharmakologie, den Wirkmechanismus, die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften, die klinische Wirksamkeit bei Brust- und Darmkrebs, das Profil der unerwünschten Wirkungen, die dokumentierten Arzneimittelwechselwirkungen, die Dosierung und Verabreichung sowie die zukünftigen Richtungen der laufenden Forschung zusammengefasst.

Methoden: Einschlägige englischsprachige Literatur wurde durch Recherchen in PubMed (1966 bis August 2004), International Pharmaceutical Abstracts (1977 bis August 2004) und den Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (Januar 1995 bis August 2004) ermittelt. Die Suchbegriffe umfassten Capecitabin, Xeloda, Brustkrebs und kolorektales Karzinom. Die Referenzen der identifizierten Artikel wurden auf weitere Quellen überprüft. Darüber hinaus wurden Produktinformationen von Roche Pharmaceuticals eingeholt. Aus der identifizierten Literatur wurden Studien, die den Zielen dieses Artikels entsprachen, für die Überprüfung ausgewählt, wobei Phase-II/III-Studien bevorzugt wurden.

Ergebnisse: Capecitabin ist ein orales Prodrug, das durch Thymidinphosphorylase in seinen einzigen aktiven Metaboliten, FU, umgewandelt wird. Dieses Enzym ist in verschiedenen Tumoren und in der Leber im Vergleich zu normalem, gesundem Gewebe in erhöhter Konzentration vorhanden. Bei Erwachsenen hat Capecitabin eine Bioverfügbarkeit von ungefähr 100% mit einer Cmax von 3,9 mg/L, einer Tmax von 1,5 bis 2 Stunden und einer AUC von 5,96 mg.h/L. Der vorherrschende Ausscheidungsweg ist der renale, und es wird eine Dosisreduktion um 75% bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) von 30 bis 50 ml/min empfohlen. Das Medikament ist kontraindiziert, wenn die CrCl < 30 mL/min beträgt. Capecitabin hat bei zahlreichen Krebsarten, darunter Prostata-, Nierenzell-, Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, einen unterschiedlichen Grad an Wirksamkeit bei akzeptabler Verträglichkeit gezeigt, wobei die meisten Nachweise bei metastasiertem Brust- und Kolorektalkrebs vorliegen. Capecitabin als Einzelwirkstoff wurde in zwei Phase-III-Studien als Erstlinientherapie für Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit der intravenösen Gabe von FU/Leucovorin (LV) nach dem Bolusschema der Mayo Clinic verglichen. Die Gesamtansprechrate (RR) fiel zugunsten der Capecitabin-Gruppe aus (26 % gegenüber 17 %, P < 0,001); dies führte jedoch nicht zu einem Unterschied bei der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (TTP) (4,6 Monate gegenüber 4,7 Monaten) oder beim Gesamtüberleben (OS) (12,9 Monate gegenüber 12,8 Monaten). In nicht vergleichenden Phase-II-Studien haben Kombinationen von Capecitabin mit Oxaliplatin oder Irinotecan bei Patienten mit kolorektalem Karzinom zu ähnlichen Ergebnissen geführt wie Kombinationen von FU/LV mit denselben Wirkstoffen. Bei Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs, die zuvor mit einem Anthrazyklin-basierten Regime behandelt worden waren, zeigte eine Phase-III-Studie, in der die Kombination von Capecitabin mit Docetaxel mit Docetaxel allein verglichen wurde, eine überlegene objektive Tumor-RR (42% vs. 30%, P = 0,006), mediane TTP (6,1 Monate vs. 4,2 Monate, P < 0,001) und mediane OS (14,5 Monate vs. 11,5 Monate, P = 0,013) mit der Kombinationsbehandlung. Nicht vergleichende Phase-II-Studien haben auch die Wirksamkeit bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs, die sowohl mit Anthrazyklinen als auch mit Taxanen vorbehandelt wurden, unterstützt und eine Gesamt-RR von 15 % bis 29 % und ein medianes OS von 9,4 bis 15,2 Monaten ergeben. Die häufigsten dosislimitierenden unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Capecitabin-Monotherapie sind Hyperbilirubinämie, Diarrhö und Hand-Fuß-Syndrom. Es wurde auch über Myelosuppression, Müdigkeit und Schwäche, Bauchschmerzen und Übelkeit berichtet. Im Vergleich zu Bolus-FU/LV wurde Capecitabin mit mehr Hand-Fuß-Syndrom, aber weniger Stomatitis, Alopezie, Neutropenie, die eine medizinische Behandlung erfordert, Diarrhö und Übelkeit in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dass Capecitabin bei Patienten, die gleichzeitig Phenytoin bzw. Warfarin erhalten, den Phenytoin-Serumspiegel und das internationale normalisierte Verhältnis erhöhen kann. Die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für metastasierenden Darm- und Brustkrebs zugelassene Dosis von Capecitabin beträgt 1250 Mg/M2, die zweimal täglich oral verabreicht wird, in der Regel im Abstand von 12 Stunden in den ersten zwei Wochen eines dreiwöchigen Zyklus.

Schlussfolgerungen: Capecitabin ist derzeit von der FDA als Erstlinientherapie für Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom zugelassen, wenn eine Einzeltherapie mit Fluoropyrimidin bevorzugt wird. Das Medikament ist auch zugelassen als (1) Einzelwirkstoff bei metastasierendem Brustkrebs, der sowohl gegen Anthrazyklin- als auch gegen Paclitaxel-basierte Therapien resistent ist oder bei dem eine weitere Anthrazyklin-Behandlung kontraindiziert ist, und (2) in Kombination mit Docetaxel nach Versagen einer vorherigen Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis. Auch bei Patienten mit Prostata-, Bauchspeicheldrüsen-, Nierenzell- und Eierstockkrebs haben Einzel- und Kombinationstherapien Vorteile gezeigt. Bessere Verträglichkeit und vergleichbare Wirksamkeit im Vergleich zu IV FU/LV zusätzlich zur oralen Verabreichung machen Capecitabin zu einer attraktiven Option für die Behandlung verschiedener Krebsarten und zum Schwerpunkt künftiger Studien.