Capecitabin: en gennemgang

Baggrund: Fluorouracil (FU) er en antimetabolit med aktivitet mod adskillige typer neoplasmer, herunder dem i brystet, esophagus, larynx og gastrointestinale og genitourinære trakter. Systemisk toksicitet, herunder neutropeni, stomatitis og diarré, forekommer ofte på grund af cytotoksisk nonselektivitet. Capecitabin blev udviklet som et prodrug af FU med det formål at forbedre tolerabiliteten og de intratumoriske lægemiddelkoncentrationer gennem tumorspecifik konvertering til det aktive lægemiddel.

Målsætninger: Formålet med denne artikel er at gennemgå de tilgængelige oplysninger om capecitabin med hensyn til klinisk farmakologi, virkningsmekanisme, farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber, klinisk virkning for bryst- og kolorektal cancer bivirkningsprofil, dokumenterede lægemiddelinteraktioner, dosering og administration samt fremtidige retninger for igangværende forskning.

Metoder: Relevant engelsksproget litteratur blev identificeret gennem søgninger i PubMed (1966 til august 2004), International Pharmaceutical Abstracts (1977 til august 2004) og Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (januar 1995 til august 2004). Søgetermerne omfattede capecitabine, Xeloda, brystkræft og kolorektal cancer. Referencerne til de identificerede artikler blev gennemgået med henblik på yderligere kilder. Desuden blev der indhentet produktoplysninger fra Roche Pharmaceuticals. Der blev udvalgt undersøgelser fra den identificerede litteratur, der vedrørte denne artikels mål, til gennemgang, idet fase II/III-forsøg blev foretrukket.

Resultater: Capecitabin er et oralt prodrug, der omdannes til sin eneste aktive metabolit, FU, af thymidinphosphorylase. Der findes højere niveauer af dette enzym i flere tumorer og i leveren sammenlignet med normalt sundt væv. Hos voksne har capecitabin en biotilgængelighed på ca. 100 % med en Cmax på 3,9 mg/L, en Tmax på 1,5 til 2 timer og en AUC på 5,96 mg.h/L. Den fremherskende eliminationsvej er renal, og en dosisreduktion på 75 % anbefales hos patienter med en kreatininclearance (CrCl) på 30 til 50 ml/min. Lægemidlet er kontraindiceret, hvis CrCl er < 30 mL/min. Capecitabin har vist varierende grader af effekt med acceptabel tolerabilitet i adskillige kræftformer, herunder prostata-, nyrecelle-, ovarie- og pancreascancer, med den største mængde dokumentation i metastatisk bryst- og colorectalcancer. Capecitabin som enkeltstof blev sammenlignet med IV FU/leucovorin (LV) ved hjælp af Mayo Clinic-regimet med bolus i 2 fase III-forsøg som første linje til behandling af patienter med metastaserende colorectal cancer. Den samlede responsrate (RR) var til fordel for capecitabin-armen (26 % vs. 17 %, P < 0,001); dette udmøntede sig dog ikke i en forskel i tid til progression (TTP) (4,6 måneder vs. 4,7 måneder) eller samlet overlevelse (OS) (12,9 måneder vs. 12,8 måneder). I fase II-forsøg, der ikke er sammenlignende, har kombinationer af capecitabin med oxaliplatin eller irinotecan givet resultater, der svarer til regimer, der kombinerer FU/LV med de samme midler hos patienter med colorectal cancer. Hos patienter med metastatisk brystkræft, der tidligere havde modtaget behandling med et antracyklinbaseret regime, viste et fase III-forsøg, der sammenlignede kombinationen af capecitabin med docetaxel med docetaxel alene, en overlegen objektiv tumor-RR (42 % vs. 30 %, P = 0,006), median TTP (6,1 måneder vs. 4,2 måneder, P < 0,001) og median OS (14,5 måneder vs. 11,5 måneder, P = 0,013) med kombinationsbehandlingen. Ikke-komparative fase II-undersøgelser har også understøttet effektiviteten hos patienter med metastatisk brystkræft, der er forbehandlet med både anthracykliner og taxaner, hvilket har givet en samlet RR på 15 % til 29 % og en median OS på 9,4 til 15,2 måneder. De mest almindelige dosisbegrænsende bivirkninger i forbindelse med capecitabin-monoterapi er hyperbilirubinæmi, diarré og hånd-fod-syndrom. Myelosuppression, træthed og svaghed, abdominalsmerter og kvalme er også blevet rapporteret. Sammenlignet med bolus FU/LV var capecitabin forbundet med mere hånd-fod-syndrom, men mindre stomatitis, alopeci, neutropeni, der krævede medicinsk behandling, diarré og kvalme. Capecitabin er blevet rapporteret til at øge serumfenytoinniveauet og det internationale normaliserede forhold hos patienter, der samtidig modtager henholdsvis phenytoin og warfarin. Den dosis capecitabin, der er godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) til både metastatisk kolorektal- og brystkræft, er 1250 Mg/M2, der gives oralt to gange om dagen, normalt med 12 timers mellemrum i de første 2 uger af hver 3-ugers cyklus.

Konklusioner: Capecitabin er i øjeblikket godkendt af FDA til brug som førstegangsbehandling til patienter med metastatisk colorectal cancer, når fluoropyrimidinbehandling som enkeltmiddel foretrækkes. Lægemidlet er også godkendt til brug som (1) enkeltmiddel hos patienter med metastatisk brystkræft, der er resistente over for både antracyklin- og paclitaxelbaserede regimer, eller hos hvem yderligere antracyklinbehandling er kontraindiceret, og (2) i kombination med docetaxel efter svigt af tidligere antracyklinbaseret kemoterapi. Enkelt- og kombinationsbehandlinger har også vist fordele hos patienter med prostatakræft, bugspytkirtelkræft, nyrecellekræft og ovariecancer. Forbedret tolerabilitet og sammenlignelig effekt sammenlignet med IV FU/LV ud over oral administration gør capecitabin til en attraktiv mulighed for behandling af flere kræfttyper og til et fokusområde for fremtidige forsøg.