Kapecitabin: přehled

Východiska: Fluorouracil (FU) je antimetabolit s aktivitou proti mnoha typům nádorů, včetně nádorů prsu, jícnu, hrtanu a gastrointestinálního a genitourinárního traktu. Systémová toxicita, včetně neutropenie, stomatitidy a průjmu, se často vyskytuje v důsledku cytotoxické neselektivity. Kapecitabin byl vyvinut jako proléčivo FU s cílem zlepšit snášenlivost a intratumorózní koncentrace léčiva prostřednictvím konverze specifické pro nádor na aktivní léčivo.

Cíle: Cílem tohoto článku je podat přehled dostupných informací o kapecitabinu s ohledem na klinickou farmakologii, mechanismus účinku, farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, klinickou účinnost u karcinomu prsu a kolorekta, profil nežádoucích účinků, dokumentované lékové interakce, dávkování a podávání a budoucí směry probíhajícího výzkumu.

Metody: Relevantní anglicky psaná literatura byla identifikována prostřednictvím vyhledávání v databázích PubMed (1966 až srpen 2004), International Pharmaceutical Abstracts (1977 až srpen 2004) a Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (leden 1995 až srpen 2004). Hledané výrazy zahrnovaly kapecitabin, Xelodu, karcinom prsu a kolorektální karcinom. V odkazech na identifikované články byly vyhledány další zdroje. Kromě toho byly informace o přípravku získány od společnosti Roche Pharmaceuticals. Z identifikované literatury byly vybrány studie, které odpovídaly cílům tohoto článku, přičemž přednost měly studie fáze II/III.

Výsledky: Kapecitabin je perorální proléčivo, které je přeměňováno na svůj jediný aktivní metabolit, FU, thymidinfosforylázou. Vyšší hladiny tohoto enzymu se nacházejí v některých nádorech a játrech ve srovnání s normální zdravou tkání. U dospělých má kapecitabin biologickou dostupnost přibližně 100 % s Cmax 3,9 mg/l, Tmax 1,5 až 2 h a AUC 5,96 mg.h/l. Převažující cesta eliminace je renální a u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) 30 až 50 ml/min se doporučuje snížení dávky o 75 %. Přípravek je kontraindikován, pokud je CrCl < 30 ml/min. Kapecitabin prokázal různý stupeň účinnosti s přijatelnou snášenlivostí u řady nádorů včetně karcinomu prostaty, ledvin, vaječníků a slinivky břišní, přičemž největší množství důkazů je u metastazujícího karcinomu prsu a kolorekta. Ve dvou studiích fáze III byl kapecitabin v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem porovnáván s intravenózním podáváním FU/leukovorinu (LV) za použití bolusového režimu Mayo Clinic. Celková míra odpovědi (RR) byla ve prospěch ramene s kapecitabinem (26 % vs 17 %, P < 0,001); to se však nepromítlo do rozdílu v době do progrese (TTP) (4,6 měsíce vs 4,7 měsíce) nebo v celkovém přežití (OS) (12,9 měsíce vs 12,8 měsíce). V nesrovnávacích studiích fáze II přinesly kombinace kapecitabinu s oxaliplatinou nebo irinotekanem u pacientů s kolorektálním karcinomem podobné výsledky jako režimy kombinující FU/LV se stejnými látkami. U pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli předtím léčeni režimem na bázi antracyklinů, prokázala studie fáze III srovnávající kombinaci kapecitabinu s docetaxelem oproti samotnému docetaxelu lepší objektivní RR nádoru (42 % vs 30 %, P = 0,006), medián TTP (6,1 měsíce vs 4,2 měsíce, P < 0,001) a medián OS (14,5 měsíce vs 11,5 měsíce, P = 0,013) při kombinované léčbě. Nesrovnávací studie fáze II rovněž podpořily účinnost u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu předléčených antracykliny i taxany a přinesly celkové RR 15 až 29 % a medián OS 9,4 až 15,2 měsíce. Nejčastějšími nežádoucími účinky limitujícími dávku spojenými s monoterapií kapecitabinem jsou hyperbilirubinémie, průjem a syndrom ruka-noha. Hlášena byla také myelosuprese, únava a slabost, bolesti břicha a nevolnost. Ve srovnání s bolusovým FU/LV byl kapecitabin spojen s častějším výskytem syndromu ruka-noha, ale méně se stomatitidou, alopecií, neutropenií vyžadující lékařské ošetření, průjmem a nevolností. Bylo hlášeno, že kapecitabin zvyšuje sérové hladiny fenytoinu a mezinárodní normalizovaný poměr u pacientů, kteří současně užívají fenytoin, resp. warfarin. Dávka kapecitabinu schválená americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro metastatický kolorektální karcinom i karcinom prsu je 1250 Mg/M2 podávaná perorálně dvakrát denně, obvykle s odstupem 12 hodin po dobu prvních 2 týdnů každého třítýdenního cyklu.

Závěry: Kapecitabin je v současné době schválen úřadem FDA pro použití v první linii léčby u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem v případech, kdy je upřednostňována léčba jedním fluoropyrimidinem. Lék je rovněž schválen pro použití jako (1) samostatná látka u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, kteří jsou rezistentní na režimy založené na antracyklinech i paklitaxelu nebo u nichž je další léčba antracykliny kontraindikována, a (2) v kombinaci s docetaxelem po selhání předchozí chemoterapie založené na antracyklinech. Režimy s jednou látkou a kombinované režimy prokázaly přínos také u pacientů s karcinomem prostaty, slinivky břišní, ledvin a vaječníků. Lepší snášenlivost a srovnatelná účinnost ve srovnání s intravenózním podáváním FU/LV spolu s perorálním podáváním činí z kapecitabinu atraktivní možnost pro léčbu několika typů rakoviny a také předmět budoucích studií.