Capecitabine: uma revisão

Cenário: Fluorouracil (FU) é um antimetabolito com actividade contra inúmeros tipos de neoplasias, incluindo as da mama, esófago, laringe e vias gastrointestinais e geniturinárias. A toxicidade sistêmica, incluindo neutropenia, estomatite e diarréia, freqüentemente ocorre devido à não-seletividade citotóxica. A capecitabina foi desenvolvida como pró-fármaco da UF, com o objetivo de melhorar a tolerabilidade e as concentrações de drogas intratumor através da conversão específica do tumor para a droga ativa.

Objetivos: O objetivo deste artigo é rever as informações disponíveis sobre capecitabina no que diz respeito à farmacologia clínica, mecanismo de ação, propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, eficácia clínica para o perfil de efeitos adversos do câncer de mama e colorretal, interações medicamentosas documentadas, dosagem e administração, e direções futuras de pesquisas em andamento.

Métodos: Literatura relevante em inglês foi identificada através de pesquisas no PubMed (1966 a agosto de 2004), International Pharmaceutical Abstracts (1977 a agosto de 2004), e Proceedings of the American Society of Clinical Oncology (janeiro de 1995 a agosto de 2004). Os termos de pesquisa incluem capecitabina, Xeloda, câncer de mama e câncer colorretal. As referências dos artigos identificados foram revistas para fontes adicionais. Além disso, a informação do produto foi obtida da Roche Pharmaceuticals. Estudos da literatura identificada que abordaram os objetivos deste artigo foram selecionados para revisão, com preferência para os ensaios da Fase II/III.

Resultados: Capecitabina é um pró-fármaco oral que é convertido em seu único metabólito ativo, a FU, pela timidina fosforilase. Níveis mais elevados desta enzima são encontrados em vários tumores e no fígado, em comparação com o tecido normal saudável. Em adultos, a capecitabina tem uma biodisponibilidade de aproximadamente 100% com Cmax de 3,9 mg/L, Tmax de 1,5 a 2 hr, e AUC de 5,96 mg.h/L. A via predominante de eliminação é a renal, sendo recomendada uma redução da dose de 75% em pacientes com clearance de creatinina (CrCl) de 30 a 50 mL/min. A droga é contra-indicada se CrCl for < 30 mL/min. A capecitabina tem mostrado vários graus de eficácia com tolerabilidade aceitável em numerosos cânceres, incluindo próstata, células renais, ovários e pancreáticos, com a maior quantidade de evidência em câncer de mama metastático e colorretal. A capecitabina de agente único foi comparada com a UIV/leucovorina (VE) usando o regime da Clínica Bolus Mayo em ensaios de 2 fases III como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer colorretal metastático. A taxa de resposta global (RR) favoreceu o braço da capecitabina (26% vs 17%, P < 0,001); entretanto, isto não se traduziu em diferença no tempo de progressão (TTP) (4,6 meses vs 4,7 meses) ou sobrevida global (SO) (12,9 meses vs 12,8 meses). Em ensaios não comparativos de Fase II, as combinações de capecitabina com oxaliplatina ou irinotecan produziram resultados semelhantes aos regimes que combinam UF/LV com os mesmos agentes em pacientes com câncer colorretal. Em pacientes com câncer de mama metastático que haviam recebido tratamento prévio com regime baseado em antraciclina, um estudo Fase III comparando a combinação de capecitabina com docetaxel versus docetaxel isoladamente demonstrou tumor objetivo superior RR (42% vs 30%, P = 0,006), TTP mediano (6,1 meses vs 4,2 meses, P < 0,001), e OS mediano (14,5 meses vs 11,5 meses, P = 0,013) com o tratamento combinado. Estudos não comparativos de Fase II também apoiaram a eficácia em pacientes com câncer de mama metastático pré-tratado com antraciclinas e taxanos, produzindo um RR total de 15% a 29% e uma OS mediana de 9,4 a 15,2 meses. Os efeitos adversos dose-limitando mais comuns associados à monoterapia com capecitabina são a hiperbilirrubinemia, a diarreia e a síndrome da mão-pé. Mielossupressão, fadiga e fraqueza, dor abdominal e náuseas também têm sido relatadas. Em comparação com o bolus FU/LV, a capecitabina foi associada a mais síndrome do pé direito, mas menos estomatite, alopecia, neutropenia que requer manejo médico, diarréia e náusea. A capecitabina tem sido relatada para aumentar os níveis séricos de fenitoína e a relação normalizada internacional em pacientes que recebem concomitantemente fenitoína e warfarina, respectivamente. A dose de capecitabina aprovada pela US Food and Drug Administration (FDA) tanto para câncer colorretal metastático quanto para câncer de mama é de 1250 Mg/M2 administrada oralmente duas vezes por dia, normalmente separada por 12 horas durante as primeiras 2 semanas de cada ciclo de 3 semanas.

Conclusões: A capecitabina é atualmente aprovada pela FDA para uso como terapia de primeira linha em pacientes com câncer colorretal metastático quando é preferida a terapia com um único agente fluoropyrimidina. A droga também é aprovada para uso como (1) um único agente em pacientes com câncer de mama metastático que são resistentes tanto a regimes baseados em antraciclina quanto em paclitaxel ou nos quais o tratamento adicional com antraciclina é contra indicado e (2) em combinação com docetaxel após falha da quimioterapia prévia baseada em antraciclina. Regimes monoagentes e combinados também demonstraram benefícios em pacientes com câncer de próstata, pâncreas, células renais e ovários. A melhor tolerabilidade e eficácia comparável em comparação com a IV FU/LV, além da administração oral, tornam a capecitabina uma opção atraente para o tratamento de vários tipos de cânceres, bem como o foco de futuros estudos.