Uso da razão de dígitos 2D:4D como marcador biológico de distúrbios específicos da linguagem | Anales de Pediatría

Introdução

A razão de dígitos 2D:4D é o quociente entre o comprimento do dedo indicador e do dedo anelar e um marcador indireto de androgenização no primeiro trimestre de gestação. Uma relação 2D:4D mais baixa reflete a exposição pré-natal a níveis mais altos de testosterona, o que resulta em uma relação baixa em meninos e uma relação alta em meninas.1 Vários estudos têm demonstrado uma associação entre os níveis pré-natais de testosterona e o desenvolvimento dos hemisférios cerebrais, induzindo a maturação do hemisfério direito ou a aceleração da morte celular programada no hemisfério esquerdo.2 Essas assimetrias na estrutura cerebral afetam várias funções cognitivas, incluindo a linguagem.3 Assim, vários estudos têm demonstrado o importante papel da testosterona e outros hormônios pré-natais na presença de dimorfismo sexual no desenvolvimento de habilidades espaciais4 e de linguagem,5 especialmente nas áreas de vocabulário e fluência.6

Levando em consideração essa associação entre a androgenização pré-natal e o desenvolvimento da linguagem, Geschwind e Galaburda7 levantaram a hipótese de que uma maior exposição pré-natal à testosterona estaria associada a uma maior incidência de distúrbios de linguagem e aprendizagem em indivíduos do sexo masculino em relação ao feminino.8 Embora vários estudos apóiem essa hipótese,9,10 os achados de outros estudos a contradizem, tanto em indivíduos com e sem distúrbios.7,11-13 Além disso, os estudos que encontraram evidências dessa associação não conseguiram estabelecer firmemente a direção do efeito, ou seja, se os problemas de linguagem estão associados a uma relação de dígitos 2D:4D mais alta ou mais baixa, tanto na população geral quanto na clínica.14

Os achados contraditórios de estudos anteriores exigem a investigação contínua da associação entre o grau de androgenização e os diferentes problemas de linguagem, bem como o papel da inteligência não-verbal nessa associação. Nesse sentido, seria fundamental estudar essa relação em relação ao comprometimento da linguagem específica (SLI), pois os indivíduos afetados têm problemas de linguagem na ausência de outro comprometimento de desenvolvimento.15 Além disso, não conhecemos estudos sobre este tema em indivíduos com LCE, e estabelecer uma associação entre a razão 2D:4D e LCE forneceria um marcador biológico útil que contribuiria para o diagnóstico e tratamento precoce da LCE.

As crianças com LCE têm dificuldades de linguagem na ausência das causas que normalmente explicam esses problemas, como incapacidade intelectual, dano cerebral, problemas auditivos ou problemas socioemocionais.15 Sua linguagem é caracterizada principalmente por deficiências na morfologia e sintaxe, embora também possam apresentar problemas de vocabulário e fala expressivos.16 Estudos de neuroimagem de indivíduos com LCE têm mostrado desvio do padrão normal de assimetria volumétrica dos hemisférios cerebrais17 que poderia ser explicado pela exposição pré-natal a altos níveis de testosterona.3,18,19

Além disso, vários estudos encontraram uma associação entre SLI e vários distúrbios comportamentais,20-22 e sabe-se que a androgenização pré-natal aumenta o comportamento agressivo em todas as espécies em que esta associação foi estudada, incluindo os primatas.23 Assim, em crianças com LIE, o aumento da exposição pré-natal poderia explicar o comprometimento da linguagem, bem como problemas comportamentais, que resultariam do aumento da agressão.

Com o objetivo final de identificar um marcador biológico da LBI e com a hipótese de que existe uma correlação entre a razão de dígitos 2D:4D e o desenvolvimento da linguagem e comportamento adaptativo, realizamos um estudo com os seguintes objetivos: a) comparar a razão de dígitos 2D:4D em crianças com LBI versus crianças com desenvolvimento normal da linguagem, b) descrever os problemas comportamentais associados com a presença de deficiência da linguagem, e c) analisar a correlação entre a razão de dígitos 2D:4D e comportamentos agressivos em crianças com LBI.

Participantes e métodosParticipantes

A amostra consistiu de 33 participantes, todos eles meninos de 5-8 anos de idade, divididos em 2 grupos. O grupo de casos inicialmente incluiu 17 meninos com LBI (deficiência da linguagem específica ou distúrbio da linguagem baseado no critério DSM-5), mas 2 deles tiveram que ser excluídos a posteriori, um devido à presença de descargas epilépticas em um eletroencefalograma subseqüente, e o outro para pontuação no percentil 13 do teste de Raven, já que um dos critérios de exclusão para diagnóstico de LBI é. A idade média dos casos foi de 6,19 anos. Todos eram falantes bilíngues de catalão e espanhol e residiam em Maiorca (Ilhas Baleares). O grupo de controlo era constituído por 16 rapazes residentes na mesma ilha, também bilingues, de nível socioeconómico semelhante e com um índice de massa corporal semelhante. A idade média no grupo controle foi de 6,69 anos.

Para verificar se os critérios diagnósticos da SLI foram atendidos, avaliamos todas as crianças da amostra com a Avaliação Clínica da Língua Fundamentals-4, Edição Espanhola (CELF-4)24 e a inteligência não-verbal com o teste de Matrizes Progressivas de Corvos.25 No que se refere à audição, todos os casos verificaram limiares auditivos inferiores a 30dB e resultados normais na triagem auditiva neonatal (teste de emissões otoacústicas). Além disso, 23 deles apresentaram bons resultados no teste de triagem realizado pelo Departamento de Educação aos 6 anos de idade e os outros 8 foram avaliados por profissionais médicos sem evidências de perda auditiva. Nenhum dos participantes havia recebido o diagnóstico de distúrbio genético com ou sem comprometimento endocrinológico pelo departamento de neurologia pediátrica.

Avaliamos o índice de massa corporal, idade e quociente intelectual como potenciais variáveis de confusão, e não encontramos diferenças significativas entre os 2 grupos em nenhum deles. A Tabela 1 apresenta as características gerais das crianças incluídas na amostra.

Tabela 1.

Características da amostra.

		Grupo de controlo	Grupo de lSLI	P
N		15	16	–
Sexo		Male	Male	–
	Idade			6.69 (0,79)	6,13 (1,12)	.12
Índice de massa corporal			15,87 (2,09)	17,78 (3.37)	.06
Inteligência com Raven		74.28 (16.70)	57.56 (27.54)	.05
Linguagem com CELF-4	Perentil total da pontuação	70,50 (20,14)	7,63 (6,18)
	Conceitos e seguintes direcções	9.56 (3,55)	5,93 (2,57)
	Estrutura da palavra	11.69 (2.15)	5.40 (2.35)
	Recordar frases	12.56 (2.19)	6.27 (1.91)
	Formulação de frases	13.13 (2.09)	6.47 (1.92)

Valores de comportamento apresentados com o desvio padrão entre parênteses.

Antes de iniciar o estudo, obtivemos o consentimento informado dos pais de cada criança para sua participação. O protocolo de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Comunidade Autônoma das Ilhas Baleares (CEI-IB) sob o nome do arquivo IB 2568/15 PI.

Materiais

Avaliamos a linguagem usando os sub-testes de linguagem no CELF-4: conceitos e seguindo direções, estrutura de palavras, lembrando sentenças e frases formuladas.

Para avaliar a agressão, utilizamos a versão em espanhol27 do Behaviour Assessment System for Children (BASC).26 Este teste multidimensional mede vários aspectos do comportamento e da personalidade. Em nosso estudo, utilizamos a escala BASC P1 ou BASC P2 (questionários para pais) com base na idade do participante (P1 para participantes com menos de 6 anos e P2 para aqueles com mais de 6 anos), que medem comportamentos mal adaptados (escalas clínicas: agressão, hiperatividade, problemas de conduta, problemas de atenção, problemas de aprendizagem, atipicidade, depressão, ansiedade, abstinência e somatização), e comportamentos positivos (escalas adaptativas: adaptabilidade, habilidades sociais, liderança e habilidades de estudo). O teste permite a avaliação de 5 medidas compostas: externalização de problemas, internalização de problemas, problemas escolares, habilidades adaptativas e um índice de sintomas comportamentais.

Para fins de cálculo da relação de dígitos 2D:4D, digitalizamos as mãos dos participantes com um scanner HP LaserJet Pro MFP M125nw com uma resolução de 200 dpi.

Procedimento

Um terapeuta da fala licenciado realizou todas as avaliações. O CELF-4 e o teste Raven foram pontuados conforme especificado em seus respectivos manuais, e as pontuações brutas foram transformadas em percentis. As escalas BASC P1 e P2 foram pontuadas usando a ferramenta baseada na web fornecida pela TEA Ediciones. Esta ferramenta também foi usada para calcular índices de confiabilidade, validade e consistência da escala BASC para cada participante, e apenas as respostas que cumpriam os padrões de qualidade estabelecidos foram incluídas na análise.

O mesmo scanner foi usado para medir os dedos de todos os participantes, e cada mão foi escaneada duas vezes, sempre incluindo a mesma grade em um dos cantos do leito do scanner para garantir que a mesma escala fosse aplicada em cada medição. Cada criança foi solicitada a pressionar as palmas das duas mãos contra o vidro da cama do scanner com os dedos totalmente estendidos e espalhados para obter uma imagem nítida dos limites de cada falange. Uma vez obtida a imagem digitalizada e gravada em formato jpg, foi aberta no Adobe Photoshop para medir o comprimento do segundo e quarto dedos de cada mão desde o ponto médio da prega inferior do dedo até ao ponto médio da ponta distal. Dois indivíduos mediram independentemente cada um dos dedos de cada mão (o primeiro autor do artigo e um indivíduo não envolvido no estudo que estava familiarizado com o software), e calculamos a média das 2 medidas para cada dedo. Utilizamos esses valores médios para calcular a relação entre o comprimento do dedo indicador (2D) e do dedo anelar (4D) em cada mão.

Utilizamos esses valores para calcular a média e o desvio padrão de cada grupo para cada uma das medidas. Na análise comparativa, avaliamos a normalidade com o Shapiro-Wilk, e usamos o teste t de Student para comparar variáveis com uma distribuição normal e o teste Wilcoxon caso contrário. Utilizamos o coeficiente de correlação de Pearson para analisar a associação entre a razão de dígitos 2D:4D e diferentes variáveis comportamentais. Definimos significância estatística como um valor de p inferior a 0,05 em qualquer um dos testes.

ResultadosVariáveis Biológicas

Fig. 1 mostra a razão de dígitos 2D:4D calculada para ambas as mãos. Encontramos valores significativamente maiores para a mão direita no grupo de meninos com SLI.

Figure 1.

2D:4Digital ratio. As barras representam a média, e as barras de erro o desvio padrão.

(0.06MB).

Apenas 3 meninos no grupo controle e 1 no grupo SLI eram canhotos. Não encontramos diferenças estatisticamente significantes na relação de dígitos 2D:4D para ambas as mãos entre meninos canhotos e destros, nem encontramos diferenças estatisticamente significantes na relação de dígitos 2D:4D para ambas as mãos entre os grupos SLI e controle quando olhamos somente para meninos canhotos ou somente para meninos destros.

Variáveis comportamentais

Encontramos diferenças estatisticamente significantes nas escalas BASC avaliando problemas de atenção, somatização, habilidades sociais e liderança, e nenhuma diferença nas demais escalas (Fig. 2). Quando se trata das escalas compostas (Fig. 3), encontramos apenas diferenças estatisticamente significativas nos problemas de interiorização e nas escalas de habilidades adaptativas.

Figure 2.

Resultados para as escalas primárias das escalas de classificação BASC parent. As barras representam a média e as barras de erro o desvio padrão.

(0,16MB).

>Figure 3.

Resultados para as escalas compostas das escalas de classificação BASC de pais. As barras representam a média e as barras de erro o desvio padrão.

(0.09MB).

Correlação entre a razão 2D:4D e as variáveis comportamentais

A razão 2D:4D da direita foi negativamente correlacionada com habilidades linguísticas, mas não com inteligência, como pode ser visto na Tabela 2. Os dois índices biológicos foram correlacionados positivamente.

Como pode ser visto na Tabela 3, o 2D:4D não estava associada a nenhuma das variáveis comportamentais. Entretanto, variáveis cognitivas e lingüísticas foram associadas a algumas variáveis comportamentais. Verificamos que os resultados do teste de Raven foram negativos correlacionados com os escores da escala composta do índice de sintomas comportamentais e com os problemas de atenção e as escalas clínicas de depressão da BASC.

Quando se trata da associação entre a medida de avaliação linguística e as variáveis comportamentais, encontramos uma correlação positiva entre a escala composta de competências adaptativas da BASC e as competências linguísticas. Também encontramos uma associação da linguagem com as escalas primárias de liderança e habilidades sociais que dão origem a esta escala composta. Houve também uma correlação, embora negativa, entre as competências linguísticas e a escala composta de problemas internalizantes, o que foi confirmado pela correlação negativa com as escalas primárias de somatização e depressão. Por último, os escores da escala composta de sintomas comportamentais também foram negativamente correlacionados com as habilidades lingüísticas, o que foi confirmado pela correlação negativa com os escores da escala primária de problemas de atenção. Não encontramos associação entre nenhuma das dimensões da linguagem avaliada com os escores na escala composta de problemas externalizantes ou na escala primária de agressão, hiperatividade ou problemas de conduta.

Discussão

Nossos resultados sugerem que é possível que os problemas de linguagem das crianças com LCE estejam associados à diminuição da exposição pré-natal à testosterona, com base nos valores da razão de dígitos da direita. Não encontramos uma associação com a relação dos dígitos da mão esquerda, que foi consistente com estudos anteriores.9,10 Assim, nossos resultados contradizem a hipótese de Geschwing-Galaburda7 e os de outros estudos que encontraram uma relação de dígitos 2D:4D menor em indivíduos (com e sem ASD, deficiência cognitiva ou SLI, entre outros) com habilidades linguísticas mais pobres (especialmente nas áreas de fala e vocabulário, sem diferenças na empatia).9,10,12

Em nosso estudo, a exposição pré-natal a níveis mais baixos de testosterona foi associada a uma maior probabilidade futura de desenvolver um comprometimento linguístico específico na ausência de comprometimento cognitivo, especialmente envolvendo morfologia e sintaxe, em oposição à fala e/ou vocabulário. Portanto, nossos resultados foram semelhantes aos relatados por Manning et al.14, na medida em que crianças com comprometimento da linguagem na ausência de comprometimento cognitivo apresentaram proporções de dígitos superiores ao normal.

Estudos préviosevolutivos11,13,14 já evidenciaram a complexidade da associação entre a androgenização e vários problemas de linguagem e comunicação. Por exemplo, Albores et al.,9 que analisaram a associação entre a razão 2D:4D e várias medidas de desenvolvimento da linguagem, não encontraram uma correlação significativa entre essa razão e o atraso da linguagem. Entretanto, encontraram uma correlação significativa entre a razão direita 2D:4D e problemas de fala.9 Por outro lado, outros autores propuseram que a associação entre a exposição pré-natal à testosterona e as habilidades linguísticas pode não ser linear e pode variar entre indivíduos do sexo masculino e feminino.4 Por exemplo, Burton et al.4 descobriram que homens que foram expostos a níveis mais altos de testosterona prenatalmente (relação 2D:4D mais baixa) exibiram uma deficiência mais grave em habilidades lingüísticas e espaciais, enquanto mulheres que foram expostas a níveis mais baixos de testosterona (relação 2D:4D mais alta) exibiram as habilidades lingüísticas e espaciais mais pobres. Há também evidências destes complexos padrões de associação na população clínica. Assim, Manning et al.14 encontraram uma relação de dígitos 2D:4D mais baixa em crianças com CIA e deficiência cognitiva, enquanto crianças que tinham CIA sem deficiência cognitiva (ou mesmo com inteligência acima da média) tinham uma relação de dígitos 2D:4D maior que a normal.

Quando se trata de variáveis comportamentais, nosso estudo também descobriu que, em geral, as crianças com LSI têm habilidades sociais e de liderança mais pobres, mais problemas de atenção e uma maior tendência a soma, ou seja, uma maior tendência a internalizar problemas e habilidades adaptativas mais pobres, o que provavelmente tem um impacto negativo em suas relações sociais, desempenho acadêmico e bem-estar psicológico. Nossos resultados foram consistentes com os de estudos anteriores.21,22,28,29 Por exemplo, Valera-Pozo et al.30 também encontraram diferenças significativas entre um grupo de pré-adolescentes com SLI e outro grupo com desenvolvimento linguístico normal em medidas de habilidades sociais, liderança e habilidades adaptativas relatadas por professores formados.

No entanto, com base em nossos achados, meninos de 5-8 anos com SLI geralmente não tendem a ser agressivos. Da mesma forma, eles não mostram tendência a apresentar comportamentos anormais ou problemas de conduta. Isto também foi confirmado por alguns estudos na literatura,20 que destacaram a ausência de agressão como característica distintiva de comportamento de crianças com LCE.

A última de todas, nosso estudo mostra que os níveis intra-uterinos de testosterona não parecem ter um efeito em nenhum desfecho comportamental. No entanto, encontramos uma correlação entre várias dimensões do comportamento, o nível de desenvolvimento da linguagem e o nível de inteligência, o que sugere que as competências linguísticas têm um impacto maior no comportamento do que os níveis de testosterona intra-uterina. Assim, parece que os problemas comportamentais em crianças com LSL não são o resultado da androgenização pré-natal, mas sim mediados pelas suas dificuldades linguísticas. Por outras palavras, os problemas linguísticos em crianças com LSL resultariam no desenvolvimento de menos relações sociais e, portanto, no fraco desenvolvimento das competências sociais. Essa falta de habilidades sociais geraria ansiedade em antecipação à interação social, bem como depressão, pois essas crianças desejariam ter relacionamentos, mas não saberiam como desenvolvê-los. Isso, por sua vez, levaria à interiorização dos problemas (somatização), pois as dificuldades de comunicação impediriam essas crianças de externalizar esses problemas. Esta hipótese é apoiada em parte por vários estudos anteriores com características e resultados semelhantes.28,30,31

Os resultados deste estudo devem ser interpretados com cautela devido a uma série de limitações: o pequeno tamanho da amostra, que, embora comum neste tipo de estudo, limita suas conclusões; o fato de não termos tido acesso a um grupo de meninas com LIE e ao grupo controle correspondente para comparar os resultados com a amostra masculina, e não termos coletado informações mais detalhadas sobre os níveis hormonais durante a gestação. Mais pesquisas sobre este assunto levando em conta estas limitações seriam desejáveis.

Conclusões

Baseados em nossos achados, a exposição pré-natal a níveis mais baixos de testosterona (relação 2D:4D mais alta) está associada a um maior risco de desenvolver uma deficiência de linguagem específica em meninos. O nível intra-uterino de testosterona não parece estar associado aos diferentes aspectos do comportamento social que são alterados em crianças com SLI (problemas de atenção, depressão, somatização, habilidades sociais, liderança, problemas de internalização e habilidades adaptativas), aspectos que, por outro lado, poderiam ser explicados pelas habilidades linguísticas e nível de inteligência das crianças com SLI.

Conflitos de interesse

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.