Um caso de Toxicidade por Metotrexato de Baixa Toxicidade em dose rápida

Abstract

Uma mulher de 82 anos de idade apresentada com múltiplas úlceras orais e malena durante 1 semana. Seus testes laboratoriais revelaram pancitopenia e insuficiência renal aguda. Ela tinha histórico de artrite reumatóide para a qual ela estava tomando 7,5 mg de metotrexato semanalmente e estágio 4 de doença renal crônica por nefropatia diabética. Durante a internação, desenvolveu pneumonia e choque séptico, necessitando de norepinefrina e vasopressina. Ela foi submetida a hemodiafiltração venosa contínua. Leucovorin, filgrastim e múltiplas transfusões de glóbulos vermelhos e plaquetas foram administradas. Ela permaneceu hipotensa e pancitopênica apesar de todas as intervenções. Ela morreu no sexto dia de internação hospitalar por insuficiência respiratória hipóxica aguda devido a choque séptico.

1. Introdução

Quisemos relatar este caso para criar consciência de que a toxicidade do metotrexato pode ser fatal. Embora um regime de baixa dose seja usado no tratamento da artrite reumatóide, pode ser potencialmente tóxico na presença de doença renal crônica, especialmente em idosos com comorbidades múltiplas. As diretrizes do American College of Rheumatology deram recomendações sobre a monitoração do hemograma, transaminases hepáticas e creatinina e mencionam que, na presença de comorbidades, a monitoração é mais freqüente; entretanto, faltam diretrizes específicas na presença de doença renal crônica. O metotrexato deve ser usado com o máximo cuidado na presença de doença renal crônica.

2. Apresentação

Uma mulher de 82 anos de idade apresentada no pronto-socorro com queixas de úlceras orais hemorrágicas e fezes negras por 1 semana. Sua história médica anterior foi significativa para fibrilação atrial paroxística para a qual ela estava tomando apixaban, artrite reumatóide para a qual ela estava tomando 7.5 mg de metotrexato uma vez por semana durante 6 anos, doença arterial coronária com colocação de stent de artéria circunflexa esquerda e artéria coronária direita há 6 anos, insuficiência cardíaca congestiva com fração de ejeção reduzida para a qual ela estava tomando digoxina e furosemida, diabetes mellitus tipo 2 em repaglinida, hipertensão e doença renal crônica estágio 4 secundária a diabetes e hipertensão. No momento da apresentação, os sinais vitais dela estavam estáveis. Ela tinha múltiplas úlceras orais com sangramento e o exame retal digital não mostrou sangue fresco, mas o sangue oculto era positivo.

O seu hemograma completo revelou hemoglobina de 8,1 g/dL com VGM de 106,8 fL consistente com anemia macrocítica, contagem de plaquetas de 73 × 103/µL, contagem de leucócitos de 4.0 × 103/µL com contagem absoluta de neutrófilos de 500, sódio 147 mEq/L, potássio 6,0 mEq/L, bicarbonato 14 mEq/L, creatinina 7,75 mg/dL, BUN 125 mg/dL, eGFR 5 ml/min/1,73 m2, ALT 30 U/L, AST 26 U/L, fosfatase alcalina 56 U/L, nível de digoxina 1,3 ng/mL, e nível de metotrexato 0,27 µmol/L. O eletrocardiograma de 12 derivações revelou o bloco AV de primeiro grau e a telemetria mostrou pausas freqüentes de 2,5 segundos e escalonamento para o bloco tipo 2, por vezes. A radiografia de tórax na admissão mostrou cardiomegalia, mas nenhuma doença pulmonar. As diretrizes avançadas da paciente indicaram que ela não queria reanimação.

Os resultados laboratoriais anteriores foram revistos, e foi observado que o declínio da função renal ocorreu durante um período de duas semanas. Ela fez testes de função renal 2 semanas antes da presente admissão que mostraram o início da piora da função renal em relação à sua linha de base com uma creatinina de 3,58 mg/dL e eGFR de 12 ml/min/1,73 m2. No entanto, ela continuou a tomar Metotrexato.

No primeiro dia de internação, ela teve 2 episódios de hematêmese após os quais a hemoglobina e plaquetas caíram para 7,4 g/dL e 29 × 103/µL, respectivamente. Sua contagem de leucócitos foi de 500/mm3 e a contagem de neutrófilos absolutos caiu para zero. A paciente recebeu leucovorina intravenosa 100 mg a cada 6 horas e filgrastim 480 mcg subcutâneo uma vez ao dia, pois era neutropenica. Ela recebeu 2 unidades de eritrócitos e 1 unidade de transfusão de plaquetas. Os níveis de hemoglobina e plaquetas chegaram a 8,1 g/dL e 30 × 103/µL, respectivamente. Também foi administrado Darbepoetina 60 mcg subcutânea. Foi administrada soro fisiológico intravenoso normal com 40 mEq de bicarbonato a 50 cc/hr. A hemodiálise foi iniciada; entretanto, a paciente ficou hipotensa com a PAM variando de 55 a 60 mmHg. Iniciada hemodiafiltração venosa contínua (DCVHFD).

No segundo dia de internação hospitalar, ela apresentou febres de 101,2F. A radiografia do tórax foi repetida e mostrou opacidade do campo pulmonar esquerdo médio e inferior, sugestiva de consolidação. As hemoculturas foram imediatamente enviadas e meropenem intravenoso 1 g a cada 12 horas, vancomicina intravenosa 1 grama por dia de acordo com os níveis de cocaína, e caspofungina intravenosa 50 mg a cada 24 horas foram iniciadas empiricamente. As hemoculturas cresceram Klebsiella pneumoniae. Os antibióticos de largo espectro foram continuados. Os níveis de MTX tiveram tendência a baixar para 0,18 µmol/L. A contagem absoluta de neutrófilos só subiu para 100/mm3. Sua saturação de oxigênio foi mantida acima de 90% com a ajuda de cânula nasal de alto fluxo a 40 L/min.

No terceiro dia, ela ficou cada vez mais hipotensa devido ao choque séptico requerendo norepinefrina a 14 mcg/min. Vasopressina também foi adicionada a 0,03 unidades/minuto. O resgate com Leucovorin foi descontinuado já que os níveis de MTX eram agora de 0,02 µmol/L. As plaquetas caíram para 13 × 103/µL, portanto 1 unidade de plaquetas foi transfundida. Apesar da administração de filgrastim, a contagem absoluta de neutrófilos caiu novamente para zero com uma contagem de leucócitos de 300/mm3. A hidrocortisona intravenosa 100 mg a cada 8 horas também foi iniciada para choque séptico. No quarto dia, o paciente continuou a necessitar de altas doses de norepinefrina e vasopressina. As culturas de sangue repetidas foram negativas.

A paciente permaneceu hipotensa, necessitando de uma quantidade crescente de norepinefrina. Neutropenia, anemia e trombocitopenia persistiram. Os objetivos dos cuidados foram discutidos com a família no quinto dia, e foi decidido parar a DCVHFD e retirar os cuidados enquanto se iniciavam as medidas de conforto. A paciente expirou no sexto dia de internação por insuficiência respiratória hipóxica aguda devido a choque séptico.

3. Discussão

Este é um caso de uma mulher idosa com múltiplas comorbidades que sofreu um declínio fatal em sua saúde que foi desencadeado pela continuação da terapia de baixa dose de metotrexato para artrite reumatóide, que geralmente é uma excelente droga para artrite inflamatória com bom perfil de segurança, apesar da piora da função renal. A disfunção renal levou ao acúmulo de níveis tóxicos de metotrexato resultando em pancitopenia e tornando a paciente suscetível a infecções e sepse grave, causando seu desaparecimento.

Metotrexato é atualmente considerado a primeira linha de drogas anti-reumáticas modificadoras da doença (DMARDs). É um antimetabolito que inibe competitivamente a conversão do di-hidrofolato em tetrahidrofolato, ligando-se à di-hidrofolato redutase. O tetrahidrofolato é essencial para a síntese de timidina e purinas necessárias para a síntese de DNA. O tratamento com altas doses de metotrexato é definido como uma dose superior a 500 mg/m2 administrada por via intravenosa e é usado principalmente no tratamento de várias neoplasias malignas. Regime de baixa dose (5 mg a 25 mg uma vez por semana) tem sido amplamente e seguramente usado no tratamento da artrite reumatóide, psoríase e muitas outras doenças reumatológicas.

A prevalência da artrite reumatóide em idosos está aumentando nas últimas duas décadas, e em muitos países, a prevalência pode chegar a 40% no paciente idoso (com mais de 65 anos de idade) . Muitos estudos têm provado a sua segurança neste grupo de pacientes. Em 1995, Felson et al. fizeram análises em 11 ensaios clínicos, que incluíram 496 pacientes, e que não mostraram que a idade nem o comprometimento renal tivessem qualquer efeito sobre a eficácia do metotrexato; entretanto, sua toxicidade permaneceu inalterada em idosos, mas aumentou significativamente no paciente com função renal reduzida. Em 1996, Bologna et al. estudaram os efeitos da baixa dose de metotrexato em 469 pacientes e concluíram que a idade no início do tratamento com metotrexato não influenciou a sua eficácia ou toxicidade. Isso levou à conclusão de que a redução da função renal em nosso paciente pode ser responsável pela toxicidade grave.

As mais de 90% do metotrexato é excretado e inalterado renalmente pelo mecanismo de filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção tubular, sua eliminação aumenta a meia-vida e o clearance diminui com o grau de comprometimento renal . A medicação causa diminuição da eliminação renal (aminoglicosídeos, ciclosporina, anti-inflamatórios não esteróides, sulfonamidas, probenecidas, salicilatos, penicilina, colchicina, cisplatina, e outras drogas nefrotóxicas) e drogas que causam o deslocamento do metotrexato de seus sítios de ligação protéica (salicilatos, probenecidas, sulfonamidas, barbitúricos, fenitoína, retinóides, sulfonilureias e tetraciclinas) aumentam significativamente sua toxicidade.

O estudo MATRIX (Methotrexate e Insuficiência Renal) realizado em 2004 concluiu que creatinina sérica por si só não é suficiente para avaliar a insuficiência renal em pacientes em uso de metotrexato e sugeriu que se seguisse a medida de depuração de creatinina. Desde então, muitas diretrizes têm sido publicadas sobre ajustes de dose de metotrexato com base no comprometimento renal. O University College London Hospital compilou muitas referências e sugeriu que a dosagem de metotrexato deveria ser reduzida para 65% para clearance de creatinina abaixo de 60 ml/min e para 50% para clearance de creatinina abaixo de 45 ml/min. Foi sugerido manter o metotrexato todo junto se o clearance de creatinina estiver abaixo de 30 ml/min. O uso concomitante de outras drogas nefrotóxicas como mencionado acima é também um fator importante no ajuste da dose de metotrexato em pacientes com disfunção renal. Não está claro por que nosso paciente continuou a tomar metotrexato apesar da piora da função renal. Ela era uma senhora idosa com múltiplos medicamentos que vivia sozinha, e pode-se especular que ela não era capaz de se cuidar adequadamente.

Sem dúvida, os pacientes com metotrexato precisam de testes laboratoriais regulares para monitorar sua função renal, função hepática, e contagem de sangue. O American College of Rheumatology tem diretrizes para acompanhar pacientes em metotrexato com exames de sangue de rotina que consistem em um hemograma completo, teste de função hepática e creatinina. Se o paciente estiver sob medicação há mais de 6 meses, os exames de sangue devem ser feitos a cada 12 semanas. No entanto, na presença de comorbidades ou resultados laboratoriais anormais, justifica-se uma monitorização mais frequente .

Se não for ajustada renalmente, pode levar a eventos adversos que se manifestam mais frequentemente sob a forma de mucosite, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e mielossupressão. A maioria do perfil de toxicidade tem sido estudada em doentes que tomam doses elevadas de metotrexato para os cancros. Poucos estudos têm sido feitos sobre a toxicidade do metotrexato em doses baixas. Em um estudo de Kivity et al., foram estudadas características clínicas e fatores de risco para a toxicidade de baixa dose de metotrexato em 28 pacientes. A pancitopenia foi a manifestação mais comum de toxicidade de baixa dose de metotrexato observada em 78,5% da coorte, enquanto a hepatoxicidade na forma de elevação leve das enzimas hepáticas foi observada em apenas 28%. Isto está de acordo com nosso paciente que apresentou pancitopenia com testes de função hepática normal. Eles também descobriram que o monitoramento do nível de drogas não se correlacionou com o grau de pancitopenia e os níveis séricos das drogas não diferiram nos pacientes que morreram de toxicidade daqueles que se recuperaram dela. No entanto, há recomendações para a tendência dos níveis de metotrexato até que o nível seja <0,1 µM . Em outro estudo de caso realizado por Calvo-Romero et al., verificou-se que a pancitopenia devido à terapia com baixa dosagem de metotrexato tem maior probabilidade de ocorrer na presença de comprometimento renal . Mori et al. analisaram retrospectivamente 40 casos de mielossupressão induzida por doses baixas de metotrexato e concluíram que a mielossupressão pode ocorrer abruptamente a qualquer momento durante o tratamento. Também mencionaram que os níveis séricos de albumina e a suplementação com ácido fólico foram os fatores de risco mais importantes, afetando a gravidade da pancitopenia. O nosso paciente não estava a tomar suplementos de ácido fólico e verificou-se que tinha uma pancitopenia grave. A Tabela 1 resume estudos, séries de casos e relatos de casos de toxicidade por metotrexato em baixas doses.

A gestão da toxicidade do metotrexato tem como objectivo proporcionar o resgate do ácido folínico e melhorar a eliminação do metotrexato. O ácido folínico repõe as reservas intracelulares de ácido fólico reduzido, inibindo competitivamente a absorção celular do metotrexato. A excreção de metotrexato pode ser melhorada pela hidratação com >3 L/m2 por dia para maximizar a produção de urina. O metotrexato pode precipitar na urina ácida causando cristalúria, portanto a alcalinização da urina com bicarbonato de sódio oral ou parenteral pode ajudar a prevenir isto e melhorar a excreção do metotrexato . Outra forma de melhorar a eliminação é através de métodos extracorporais, como hemodiálise, hemodiálise de alto fluxo, troca de plasma e terapia de substituição renal contínua. Em 2012, a FDA dos EUA aprovou a glucarpidase para uso intravenoso na toxicidade do metotrexato na insuficiência renal. É uma forma recombinante de carboxipeptidase G2, que é uma enzima bacteriana que clivifica o metotrexato em dois catabolitos. Estes catabolitos são muito menos tóxicos do que o composto dos pais e são excretados hepaticamente. Atualmente, faltam dados sobre o uso da glucarpidase em baixas doses de toxicidade do metotrexato.

4. Conclusão

Para concluir, nunca é demais enfatizar que o metotrexato, apesar de ser uma droga muito útil no tratamento da artrite inflamatória, mesmo quando usado na dose mais baixa, pode se mostrar fatal na presença de insuficiência renal. Testes de rotina de hemograma, fígado e função renal para pacientes com metotrexato devem ser realizados em intervalos mais freqüentes na presença de doença renal crônica. A mielossupressão do metotrexato pode ocorrer de forma abrupta a qualquer momento durante o tratamento. Os níveis de metotrexato podem não corresponder à gravidade da toxicidade.

Consentimento

Todos os autores declaram que foi obtido consentimento livre e esclarecido por escrito do paciente (ou de outras partes aprovadas) para publicação deste relato de caso e das imagens que o acompanham.

Conflitos de interesse

Autores declararam que não existem conflitos de interesse.

Contribuições dos autores

Nasreen Shaikh foi o residente primário que cuidou do paciente e escreveu o relato do caso. O relato do caso foi editado e finalizado com a ajuda do residente sênior Rishi Raj. Muhammad Sardar foi o residente de hem-oncologia que ajudou a administrar a toxicidade do metotrexato e forneceu informações valiosas para o relato do caso. Punit Jariwala foi o principal atendente do paciente e ajudou na coleta de informações cruciais.