Troponina Cardíaca de Alta Sensibilidade: Da Teoria à Prática Clínica | Revista Española de Cardiología (Edição em inglês)

INTRODUÇÃO

Desde 2000, a troponina cardíaca (cTn) tem sido o biomarcador recomendado para a avaliação de pacientes com possível diagnóstico de infarto agudo do miocárdio (IAM).1 A maioria dos imunoensaios cTn atualmente em uso carece de sensibilidade analítica para medir com precisão o limite de referência superior (URL), ou seja, o valor de referência do percentil 99, que é o valor de corte mandatório para lesão miocárdica. Conseqüentemente, os métodos atuais falham em detectar alguns valores de cTn ligeiramente superiores ao percentil 99, que pode estar presente durante as fases iniciais de infartos miocárdicos de elevação não-ST, e falham alguns infartos menores, todos juntos. Essa deficiência levou ao desenvolvimento dos chamados ensaios de cTn de alta sensibilidade (hs-cTn), que podem medir concentrações de cTn 5 a 10 vezes menores que os ensaios atuais e o fazem com imprecisão analítica melhorada. Com estes ensaios, o diagnóstico do IAM permanecerá específico, mas aumentará a sua frequência. Além disso, é provável que a percentagem de elevações devido a doença cardíaca isquêmica diminua, pois outras causas mais ocultas de lesão cardíaca serão reveladas como sendo mais comuns do que anteriormente apreciadas. Desde 2010, a troponina cardíaca T (cTnT) tem sido o único ensaio de alta sensibilidade (hs-cTnT) disponível. Recentemente, um ensaio de alta sensibilidade para troponina I (hs-cTnI) foi liberado para uso na Europa e Ásia e outros ensaios estarão disponíveis a curto prazo. Este Editorial tentará esclarecer algumas das questões controversas intrínsecas a este campo em desenvolvimento e discutirá a utilidade do hs-cTn em diferentes cenários clínicos. Também alertará os leitores para lacunas em nosso entendimento, algumas das quais foram recentemente reveladas em um importante estudo espanhol.2

DEFINITION OF A HIGH-SENSITIVITY ASSAY

Os autores da revista aprovaram a idéia de que os ensaios hs-cTn devem detectar cTn na maioria dos participantes de referência saudável. Três níveis de testes hs-cTn foram propostos, incluindo categorias que detectam cTn em 50% a 75%, 75% a 95% e mais de 95% dos participantes de referência, respectivamente. Em uma análise subsequente que avaliou a porcentagem de valores detectáveis de cTn medidos com 19 ensaios de cTn na mesma população de participantes de referência, apenas 2 ensaios (1 dos quais foi um ensaio investigativo) mediram a troponina I (cTnI) em mais de 95% dos participantes e outros 2 em mais de 80% dos participantes.3 Um valor hs-cTnT foi mensurável em apenas 34,7% dos indivíduos (Fig. 1).

Figure 1.

Os valores de referência do percentil 99 são mostrados nos círculos para a maioria dos ensaios comerciais disponíveis, incluindo aqueles designados como sendo altamente sensíveis. A proporção de participantes saudáveis detectados (mensuráveis) neste estudo é mostrada nas caixas. cTnI e TnI, troponina cardíaca I; hs-cTnI, troponina cardíaca de alta sensibilidade I; hs-cTnT, troponina cardíaca de alta sensibilidade T. Adaptado com permissão da Apple et al.3

(0.25MB).

Por causa da ênfase de nossas diretrizes ao longo dos anos,1 ensaios hs-cTn agora medem a URL do percentil 99 com uma imprecisão analítica de ≤10%, tornando a detecção de alterações mais confiável. Isto está em contraste com a maioria dos ensaios listados pelo Grupo de Trabalho sobre Padronização da Troponina Cardíaca I da Federação Internacional de Química Clínica. Naquele lançamento, a partir de dezembro de 2012, de 32 métodos de medição de cTnT (5 ensaios) e cTnI (27 ensaios) em diferentes instrumentos,4 apenas 11 ensaios (1 para cTnT e 10 para cTnI) mediram o percentil 99 com imprecisão de ≤10%.

Assim, os clínicos devem entender que, ao contrário da prática atual, quando ensaios de hs-cTn são usados, valores detectáveis de cTn e até mesmo elevações estarão presentes em muitos participantes supostamente saudáveis. A percentagem de indivíduos com Tnc detectável variará de ensaio para ensaio e de população para população.

O QUE É UM PARTICIPANTE DA REFERÊNCIA NORMAL?

O diagnóstico do IAM baseia-se na combinação de sintomas clínicos, alterações eletrocardiográficas e aumento dos valores de um biomarcador. Para cTn, o corte recomendado para um diagnóstico de infarto do miocárdio é a URL do percentil 99. Dada a sua relevância para o diagnóstico, o percentil 99 deve ser obtido com a máxima precisão. A precisão desta determinação depende das características da população de referência. Atualmente, não há recomendações universais sobre como selecionar indivíduos de referência.

A maioria das populações de referência inclui amostras de “conveniência” de indivíduos mais jovens e saudáveis, tais como doadores de sangue. Alguns autores defendem a inclusão de indivíduos combinados por idade e sexo com a população que se apresenta ao departamento de emergência. É bem conhecido que indivíduos mais velhos têm valores de cTn mais altos e que tais elevações são mais evidentes com os ensaios de alta sensibilidade.5 Assim, quanto mais jovens os participantes de referência, menor é a URL do percentil 99 e vice-versa. A mesma tendência foi observada para a influência do sexo. Os homens têm valores hs-cTn mais altos que as mulheres.6 Assim, a URL do percentil 99 obtida nos homens poderia não detectar alguns IAMs nas mulheres.

A Força Tarefa da Federação Internacional de Química Clínica sobre Aplicações Clínicas dos Biomarcadores Cardíacos sugeriu uma abordagem em 3 etapas para a seleção de uma população de referência. O primeiro passo é recrutar participantes aparentemente saudáveis de diferentes idades na mesma proporção que a das populações de pacientes que serão avaliadas. O segundo passo é que os participantes preencham um questionário clínico para que os pesquisadores possam descartar doenças subjacentes e excluir aqueles com fatores de risco cardiovascular e aqueles que estão tomando medicamentos cardioativos. O terceiro passo é medir um biomarcador (por exemplo, um peptídeo natriurético) que pode ser usado para excluir doenças cardíacas subclínicas na população. Usando esta abordagem sequencial e adicionando ecocardiografia, Collinson encontrou um percentil 99 para hs-cTnT de 29,9 ng/L numa população de 545 participantes de meia-idade, recrutados em instalações de clínica geral. O valor do percentil 99 caiu para 14 ng/L após esses pesquisadores excluírem participantes com qualquer um dos seguintes fatores: história prévia de doença vascular, diabetes mellitus ou hipertensão; prescrição de qualquer droga cardioativa; alterações eletrocardiográficas ou ecocardiográficas na fração de ejeção do ventrículo esquerdo; e uma filtração glomerular rate≤60mL/min/1,73m2 ou concentrações alteradas da fração aminoterminal do peptídeo natriurético do probrain. Após a exclusão de todos estes participantes, a população foi reduzida de 545 para 200 indivíduos (Fig. 2)7. Em uma análise recente, uma resposta similar foi observada com um ensaio de hs-cTnI. A exclusão de indivíduos com qualquer anormalidade, incluindo disfunção diastólica leve por ecocardiografia, foi particularmente importante no refinamento das estimativas.

Figure 2.

Limite superior de referência (ou seja, 99º valor de referência do percentil). Mudanças nos valores de referência da troponina T de alta sensibilidade da Roche pelo tipo de triagem realizada para definir participantes verdadeiramente saudáveis. Note que quando os critérios para determinar a normalidade se tornam cada vez mais rigorosos, o número de participantes que se qualificam diminui significativamente e os valores de referência do percentil 99 diminuem. O número de observações com o grupo com níveis normais de troponina T não foi o ideal para definir o limite de referência superior do percentil 99. aPatientes sem histórico de doença vascular ou diabetes e sem uso de drogas cardioativas. bPatientes sem histórico de doença vascular ou cardiovascular, diabetes, hipertensão arterial, ingestão de álcool pesado ou medicamentos cardíacos e que tinham sangue pressure≤140/90 mmHg, glicemia em jejum ≤110 mg/dL, filtração glomerular estimada rate≤60 mL/min, fração de ejeção do ventrículo esquerdo>50%, função pulmonar normal e sem anormalidades significativas no ecocardiograma. Adaptado com permissão de Collinson et al.7

(0.18MB).

Uma pessoa pode apreciar o desafio de recrutar uma amostra com um poder estatístico apropriado para calcular o percentil 99, dada a taxa de desistência indicada acima e o fato de que o Clinical and Laboratory Standards Institute recomenda a inclusão de pelo menos 120 pacientes para cada sexo e estrato etário avaliado. Atualmente, os clínicos estão claramente usando os valores do percentil 99 das populações de referência que não preenchem os requisitos acima; esses valores são, portanto, provavelmente muito altos para o uso clínico ideal. Clínicos e laboratórios devem estar cientes deste problema. Uma solução mais robusta, talvez com consórcios de empresas e organizações, pode ser uma maneira ideal de lidar com este problema.

Por causa da baixa faixa medida por estes ensaios hs-cTn, o uso de números inteiros é defendido para evitar erros relacionados tanto ao relato quanto à interpretação dos valores devido ao grande número de zeros que poderiam ser necessários. Além disso, devem ser usadas diferentes URLs de percentil 99 específicas para cada sexo.

ANALYTIC ISSUES

As questões analíticas menores que ocorrem com todos os imunoensaios serão muito mais críticas com estes ensaios de sensibilidade muito alta, nos quais pequenas alterações poderiam fazer diferenças marcantes. Por exemplo, o cTnT é reduzido por hemólise8 e alguns valores do ensaio de cTnI são aumentados. Dado que a maioria das amostras de pacientes críticos são obtidas a partir de linhas, um exame cuidadoso dos importantes processos pré-analíticos usados para obter amostras será crítico. Além disso, o recente problema com o calibrador hs-cTnT, envolvendo uma queda na porcentagem de valores detectáveis de mais de 50% nos lotes do ensaio inicial para 25% em alguns dos lotes, ilustra que algum grau de garantia de qualidade local de valores próximos à URL do percentil 99 será essencial.

USAR TROPONINA DE CARDIACIDADE DE ALTA SENSIBILIDADE PARA DIAGNOSTIR A UTILIZAÇÃO MYOCARDIAL

Porque os ensaios de alta sensibilidade detectam valores em participantes aparentemente saudáveis com doença cardíaca subclínica, uma proporção significativa de pacientes que apresentam possível IAM terá valores hs-cTn acima da URL do percentil 99. Assim, todas as diretrizes de IAM recomendam a amostragem seriada de cTn para observar uma elevação e/ou queda nos valores em um ambiente clínico, dando origem a uma suspeita significativa para uma síndrome coronariana aguda. Infelizmente, falta uma definição clara, baseada em dados, da elevação/queda significativa ótima nas concentrações de cTn analisadas em série.

Uma abordagem para este problema tem sido medir a chamada variação biológica, que é a mudança que pode estar presente devido à variação analítica e biológica conjunta e desenvolver um valor (o valor de mudança de referência) acima do qual se poderia ter certeza de que a variação espontânea foi excedida. Como os ensaios cTn contemporâneos medem tão poucos indivíduos saudáveis, era anteriormente impossível calcular este valor. Os atuais ensaios hs-cTn corrigem este problema.

As mudanças de cTn em série num paciente podem ser atribuídas a causas patológicas quando o valor é maior que o VCR calculado em pessoas saudáveis; da mesma forma, uma mudança em série maior que o VCR observado em pessoas em uma condição crônica e estável indicará a existência de um evento agudo contínuo. É necessário ter cuidado ao interpretar a VCR. Primeiro, os valores da VCR dependem do método usado para medir a VCR e, segundo, a VCR usada para avaliar um padrão de VCR crescente pode ser diferente da usada para avaliar um padrão de queda. Um relatório recente resumiu a VCR observada para os ensaios hs-cTn que estão atualmente em uso ou próximos de serem comercializados. Para o hs-cTn, o VCR para avaliar padrões ascendentes de curto prazo (horas) variou de 26% a 90%, enquanto os dados para padrões descendentes variaram de -21% a -47%. Para diferentes ensaios de hs-cTnI, os valores reportados foram de 46% a 69% para cinética ascendente e de -16% a -41% para cinética descendente. Para todos os ensaios hs-cTn avaliados, são necessárias mudanças maiores para valores crescentes do que para valores decrescentes. No entanto, agora fica claro a partir de dados clínicos que valores inferiores ao VCR serão necessários para otimizar a sensibilidade do hs-cTn e que muitos pacientes sem um evento agudo podem ter valores que excedam o VCR. Assim, haverá um trade-off entre sensibilidade e especificidade em termos da definição de um delta apropriado para uso clínico.9

Definir um valor delta ótimo para uso clínico é complexo. Infelizmente, existem apenas alguns artigos que poderiam ser tomados para fornecer dados definitivos nesta área. Alguns grupos têm defendido o uso de critérios de mudança relativa, tais como uma mudança de 50% nos valores, com base na consideração do VCR.10 Outros têm argumentado que mudanças absolutas têm um desempenho mais robusto.11 A reflexão sobre esses esforços dá origem a vários princípios importantes:

• A cronometragem consistente é obrigatória para comparar o desempenho de várias métricas.

• Cada ensaio deve ser avaliado separadamente.

• Dados baseados em uma avaliação de 6-h não podem ser inferidos para trabalhar a 1 ou 2h com base na divisão pelo intervalo de tempo. Tal abordagem sugere que a liberação do cTn é contínua, o que não é o caso em muitas situações. Além disso, a pequena quantidade de mudança que tal abordagem exige dos ensaios não é viável, dada a imprecisão intrínseca da abordagem.

• Um padrão de ouro adequado é a chave para o uso adequado. Se o diagnóstico do AMI for baseado em ensaios menos sensíveis, o grau de mudança será maior do que se o ensaio hs-cTn for usado como seu próprio padrão-ouro, pois infartos menores agora também serão incluídos.2

• As pequenas alterações podem fazer grandes diferenças e, portanto, como indicado acima, o controle de qualidade dos ensaios é essencial.

• Desde que a liberação do cTn é dependente da perfusão, os clínicos precisam estar cientes de que o IAM “artéria aberta” pode fornecer um sinal diferente daqueles que ocorrem por trás de uma oclusão total.

• Já está claro que mudanças absolutas ou uma redução na porcentagem esperada de mudança12 serão necessárias se o valor inicial de hs-cTn for significativamente elevado (veja o algoritmo na Fig. 3).

  

  Figure 3.

  Recomendações do Grupo de Estudo sobre Biomarcadores em Cardiologia da Sociedade Europeia de Cardiologia Grupo de Trabalho sobre Cuidados Cardíacos Agudos para o uso de ensaios de troponina cardíaca de alta sensibilidade. hs-cTn, troponina cardíaca de alta sensibilidade; URL, limite superior de referência (ou seja, 99º percentil de referência). *Evidência de isquemia por sintomas e/ou novas alterações do eletrocardiograma e/ou nova corroboração de imagem. Adaptado com permissão de Thygesen et al.12

  (0.27MB).

• Departamentos de emergência e serviços de cardiologia precisarão considerar se desejam estabelecer critérios para aumentar a sensibilidade ou especificidade.

• Um padrão de subida e/ou descida não é específico para IAM; apenas para eventos agudos. Assim, sepse e embolia pulmonar, etc, podem causar tal padrão de elevações.

O TEMPO DE DIAGNÓSTICO DA INFARCÇÃO MIOCARDIAL DA UTILIZAÇÃO

Estudos múltiplos têm sugerido que, quando os ensaios hs-cTn são usados, a maioria – se não todos – os pacientes terão elevações de 2 a 3h. Contudo, tal como no delta, a inclusão de novos eventos que só podem ser detectados pelos ensaios hs-cTn irá aumentar o tempo necessário para que todos os pacientes sejam governados. Em uma análise recente, o tempo necessário foi de 5h.2

No entanto, novas estratégias de exclusão são possíveis. Uma estratégia já sugerida com o hs-cTnT é que o IAM é muito improvável quando o valor de cTnT na apresentação é indetectável. Recentemente, em pacientes de baixo risco (Thrombolysis In Myocardial Infarction score 0 and 1), 2 valores inalterados de hs-cTnI com o ensaio Abbott Diagnostics foram associados a um baixo risco para IAM.13 Assim, parece provável que, no futuro, um grande número de pacientes que apresentem possível síndrome coronariana aguda terá o IAM excluído nas primeiras horas.

TIPOS DE INFARCÇÃO MIOCARDIAL DE UTILIZAÇÃO

A definição global de IAM reconhece múltiplos tipos de IAM.1 Pensa-se que o IAM padrão ou do tipo selvagem se deva à placa. Acredita-se que estes IAMs forneçam respostas cTn maiores do que aquelas que são devidas a anormalidades de oferta e demanda, com ou sem doença arterial coronariana, ou aquelas associadas a vasoespasmo ou disfunção endotelial. Os pacientes do tipo 1 claramente se beneficiam de uma terapia de anticoagulação agressiva e de uma estratégia invasiva precoce. Entretanto, pacientes com taquicardia, hipertensão ou hipotensão podem desenvolver elevações em hs-cTn e ser diagnosticados com IAM tipo 2. Pensa-se que os IAM tipo 2 ocorrem frequentemente após a cirurgia. Alguns destes pacientes críticos podem ter um prognóstico muito adverso, enquanto outros podem ter um curso muito mais benigno, mas o tratamento destes pacientes será mais heterogêneo. Assim, a mistura de IAMs diagnosticados com hs-cTn pode ser tal que a suposição automática de que todos esses pacientes com infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento de T requer cuidados agressivos pode não ser correta. Mais dados são claramente necessários nesta área crítica, mas até que tais dados estejam disponíveis, a consideração cuidadosa desta questão, baseada na avaliação clínica, será obrigatória.

A CONTRIBUIÇÃO DA TROPONINA CARDIÁRIA DE ALTA SENSIBILIDADE PARA A GESTÃO DA DOENÇA CARDIOVASCULAR CRÔNICA

O manejo da doença cardiovascular crônica será uma importante área de melhoria no cuidado ao paciente. Agora está claro que pequenas elevações de hs-cTn são comuns e estão quase sempre associadas a comorbidades cardiovasculares.14 Algumas dessas comorbidades são tão sutis que não são detectáveis clinicamente ou mesmo com estudos de imagem. Entretanto, em uma variedade de estudos comunitários, essas comorbidades têm demonstrado estar associadas a um risco aumentado de eventos cardíacos adversos ao longo do tempo. Assim, no futuro, podemos estar medindo hs-cTn para detectar o desenvolvimento sutil de comorbidades cardiovasculares; tal detecção poderia ajudar a desenvolver estratégias que possam ser aplicadas em um estágio inicial, na esperança de prevenir o desenvolvimento de eventos cardiovasculares. DeFillippi et al.15 forneceram um exemplo disso em um estudo de vigilância que utilizou o hs-cTnT para detectar indivíduos idosos em risco de desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Não surpreendentemente, os indivíduos com valores mais elevados estavam em maior risco, mas, além disso, aqueles que mostraram um aumento em uma amostra de sangue provisória também estavam em maior risco. As intervenções poderiam ter prevenido a doença? Nossa tarefa é descobrir a resposta a essa pergunta.

Este mesmo princípio se aplica a pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, nos quais os potentes efeitos prognósticos do hs-cTn têm sido demonstrados tanto em pacientes com insuficiência cardíaca aguda quanto naqueles com insuficiência cardíaca crônica. Novamente, como nas coortes comunitárias, um padrão crescente de valores ao longo do tempo foi associado ao aumento do risco. Como há muito menos variação no hs-cTn do que no peptídeo natriurético cerebral, alguns autores até sugeriram que poderia ser um melhor marcador a ser usado para a terapia de titulação.

As considerações acima mencionadas são apenas exemplos de alguns dos dados que se acumularam nesta importante área. Novos dados surgiram na cardiomiopatia hipertrófica e na predição de IAM pós-operatório. Áreas nascentes de investigação, como o uso de hs-cTn para monitorar a toxicidade das drogas, provavelmente também se beneficiarão do surgimento de novos dados.

CONCLUSÕES

Amostras de alta sensibilidade estão atualmente disponíveis. Se utilizarmos estes ensaios de forma ideal, eles representarão um grande avanço. Se não conseguirmos entender como usá-los, eles se tornarão uma fonte de confusão e uma causa comum de erro médico. Esperamos que este artigo ajude aqueles que estão prontos e dispostos a avançar.

CONFLITOS DE INTERESSE

Dr. Ordonez-Llanos acusa recebimento ou recebimento prévio de honorários por palestras, consultas e apoio à pesquisa da Abbott Diagnostics, Alere, BioRad, Roche Diagnostics, Siemens Medical Solutions, STAT Diagnostics e Thermo Fisher Scientific. O Dr. Jaffe reconhece que já consultou anteriormente a maioria das principais empresas de diagnóstico e está atualmente fazendo isso.