Vinylklorid

Vinylklorid

Vinylklorid (VC) (monokloreten) är en färglös gas med en söt, mild lukt. Yrkesmässig VC-exponering har förknippats med både maligna och godartade leversjukdomar. Erkännandet av VC-relaterade hemangiosarkom är dock kanske den viktigaste sentinelhändelsen inom yrkeshepatologin. Den första rapporten kom 1974, då Creech och Johnson beskrev förekomsten av den ovanliga levertumören hemangiosarkom hos tre arbetare vid en enskild kemisk fabrik från B.F. Goodrich i Louisville, Kentucky.9 VC förblir dock en relevant hepatotoxisk substans, och nya uppgifter tyder på att detta problem kan vara mer än en historisk kuriositet. VC-produktionen uppskattades nyligen till 27 miljoner ton per år och värderas till 19 miljarder dollar i USA. VC polymeriseras oftast till den allestädes närvarande plasten polyvinylklorid (PVC). Hittills har mer än 80 000 amerikanska kemikaliearbetare exponerats för VC. Förutom i PVC används VC för närvarande för att syntetisera klorerade lösningsmedel. Innan det förbjöds av Consumer Product Safety Commission användes VC som aerosoldrivmedel i hushållsprodukter, t.ex. hårspray, från cirka 1962 till 1974.10 Dessutom har VC identifierats som en nedbrytningsprodukt för lösningsmedel och förekommer i lakvatten från deponier, där det potentiellt utsätter omgivande befolkningar för risker. Exponering sker vanligtvis via huden och genom inandning.

VC är förtecknad som cancerframkallande för människor i klass 1 (säker) av IARC. Av de maligna leversjukdomar som förknippas med VC-exponering har hemangiosarkom (fig. 27-1), en vaskulär tumör som tros ha sitt ursprung i sinusoidala endotelceller (SECs), beskrivits klassiskt.

Har dock hepatocellulärt karcinom blivit en nyare angelägenhet.6 Viktigt att notera är att etanol verkar vara en starkt synergistisk riskfaktor för både skrumplever och hepatocellulärt karcinom hos högt exponerade VC-arbetare.6 Även om hemangiosarkom kan förekomma spontant med viss frekvens hos andra däggdjursarter är det exceptionellt sällsynt hos människor.11 Hittills har hepatiska hemangiosarkom utvecklats hos 25 B.F. Goodrich-arbetare från Louisville-fabriken, och detta är troligen det största klustret på en enda plats i världen.12 Alla Louisville-fall hittills kom från en grupp på cirka 100 högt exponerade kemikaliearbetare och medhjälpare som gick in i och rengjorde PVC-satsreaktorkärl (polys eller autoklaver) manuellt. Dessa arbetare exponerades för exceptionellt höga koncentrationer av VC och lägre koncentrationer av cirka 30 andra kemikalier. Dessa VC-exponeringar kan ha varit över 1000 ppm och inträffade under det manuella skrapandet och flisandet av hartser från reaktorväggarna från det att anläggningen inleddes 1942 till dess att det moderna tidsvägda gränsvärdet för VC-exponering på 1 ppm infördes 1975. Det är viktigt att notera att leverhemangiosarkom endast förekom hos arbetare med hög kumulativ VC-exponering. Även om cancer inte utvecklades hos majoriteten av de mest exponerade arbetstagarna förblir risken för dem hög på grund av den långa latenstiden. I Louisville-undersökningen diagnostiserades hemangiosarkom i genomsnitt 30,7 ± 12,2 år efter den första VC-exponeringen.12 Stora epidemiologiska studier av mer än 10 000 nordamerikanska och 12 000 europeiska VC-arbetare har bekräftat överdödlighet på grund av hemangiosarkom hos VC-arbetare.13,14 I enlighet med uppgifterna från Louisville var exponeringens varaktighet, den kumulativa exponeringen och anställning som autoklavsrengörare riskfaktorer för dödlighet på grund av hemangiosarkom. Vid kumulativa exponeringar under 1500 ppm/år närmade sig dödligheten i hemangiosarkom den för hela kohorten, vilket återigen visar att denna cancer är dosberoende.14 Nyligen dokumenterades i en fallserie förekomsten av hepatisk hemangiosarkom hos en barberare och kosmetolog med hårspray-drivmedelsrelaterad VC-exponering på över 1000 ppm.10 Hemangiosarkomet uppstod hos dessa frisörer efter en lång latenstid på över 30 år, vilket stämmer överens med fallen från kemikaliearbetare.

Hepatiskt hemangiosarkom hos VC-arbetare förblir ett diagnostiskt dilemma. Leverenzymer är okänsliga för diagnos av hemangiosarkom, och även moderna tvärsnittsbildgivande tekniker som magnetresonanstomografi skiljer inte på ett tillförlitligt sätt kavernöst hemangiom (benignt) från hemangiosarkom (malignt) såvida inte metastasering har skett (fig. 27-2). Dödlig blödning har inträffat efter biopsi av VC-inducerat hemangiosarkom, i likhet med fall av sporadiska hepatiska kavernösa hemangiom. När diagnosen väl är ställd finns det inga standardiserade effektiva terapier för denna tumör, som enhetligt har varit dödlig i Louisville-erfarenheterna. Om man bortser från en person som hade förlängd överlevnad efter resektion var den genomsnittliga överlevnaden 1,24 år efter diagnosen.12 Förlängd överlevnad efter fullständig kirurgisk resektion i vissa tidiga fall har också rapporterats av andra författare.15 Det är viktigt att på grund av en hög tidig återfallsfrekvens är levertransplantation kontraindicerad hos patienter med leverhemangiosarkom.16 Kemoterapi med doxorubicinbaserade regimer har haft begränsad framgång vid behandling av avancerad sjukdom.17

Aktionssättet för VC-relaterade hemangiosarkom har tillskrivits genotoxiciteten hos flera VC-metaboliter. VC metaboliseras på ett slående liknande sätt som etanol. Vid koncentrationer upp till cirka 220 ppm metaboliseras VC av CYP2E1 till den mycket reaktiva genotoxiska epoxiden kloroetylenoxid. CYP2E1-polymorfismer var förknippade med fibros hos VC-arbetare från Taiwan och möjligen med hemangiosarkom vid anläggningen i Louisville.7 Kloretylenoxid omvandlas antingen spontant eller enzymatiskt till kloracetaldehyd. Andra leverinsulter som virushepatit, aflatoxin och etanol kan potentiera maligna – och möjligen godartade – VC-relaterade leversjukdomar.6,18

Den första rapporten om VC-relaterat hemangiosarkom utlöste en snabb utveckling av medicinsk övervakning vid kemikaliefabriken i samarbete med University of Louisville och flera statliga organ. Viktigt är att OSHA 1975 införde ett tidsvägt gränsvärde för VC-exponering på 1 ppm och gav mandat för medicinsk övervakning av VC-arbetare. Även om detta praktiskt taget har eliminerat utvecklingen av hemangiosarkom hos anställda som anställdes efter 1975, förekommer fortfarande några fall av VC-relaterat hemangiosarkom i populationen av VC-arbetare som anställdes före 1975. Det är potentiellt viktigt att notera att enligt Louisville-erfarenheterna var rutinmässiga leverenzymer vanligtvis normala vid tidpunkten för diagnos av hemangiosarkom, och utvecklingen av serologiska biomarkörer pågår.12

Flera godartade leverförändringar har förknippats med yrkesmässig VC-exponering. VC eller dess metaboliter verkar vara giftiga för SECs, och SECs tros vara progenitorcellen för hemangiosarkom. Sinusoidal dilatation, som sträcker sig från mild till pelioshepatit, är ett relativt vanligt fynd hos VC-arbetare. Flera förändringar i hepatocyter har också observerats, t.ex. foci av förstorade hepatocyter med ökade mängder cytoplasma och stora, hyperkromatiska kärnor. Dessa förändringar beskrevs som fokal hepatocythyperplasi (FHH).19 När dessa hepatocytförändringar observerades i samband med sinusoidala förändringar användes historiskt sett termen fokal blandad hyperplasi (FMH).19 Det blir dock allt tydligare att steatohepatit kan vara den mest karakteristiska godartade leverförändringen hos VC-arbetare. Redan 1975 insåg man att ”fettförändringar” som liknade dem som observerades vid alkoholisk leversjukdom förekom i ungefär hälften av biopsiproverna från kemikaliearbetare med hög kumulativ exponering.20 I sin sista artikel om FHH och FMH noterade Hans Popper att FHH och FMH ofta döljs av ”fettinfiltration och/eller kronisk sjukdom (hepatit/granulom)”.19 Vår grupp började intressera sig för detta ämne efter offentliggörandet av en rapport som dokumenterade icke-alkoholisk steatohepatit hos magra brasilianska petrokemiska arbetare som exponerats för en mängd kemikalier, inklusive VC.21 Därefter granskades 25 leverbiopsier från Louisville-fabriken och visade en 80-procentig prevalens av biopsibevisad steatohepatit hos högt exponerade VC-arbetare (fig. 27-3).2 Därefter myntade vi termen toxicant-associerad steatohepatit (TASH) för att beskriva detta tillstånd, som uppträdde i avsaknad av fetma eller alkoholanvändning. Fibros förekom i 55 % av TASH-fallen. Anmärkningsvärt nog var serumtransaminasnivåerna normala i de flesta fall. TASH var förknippat med insulinresistens, minskade adiponectinnivåer i serum, markant förhöjning av proinflammatoriska cytokiner och minskade antioxidanter i serum. Även om dessa fall är av historiskt intresse har flera ultraljudsstudier som publicerats under det senaste decenniet noterat en hög förekomst av hepatomegali, steatos och fibros hos dagens VC-arbetare.22,23 Tyvärr var dessa studier okontrollerade och histologisk bekräftelse fanns inte. Det är uppenbart att mer arbete måste göras för att avgöra om TASH fortfarande är ett problem för dagens VC-arbetare med lägre yrkesexponering.