Vänster ventrikulär systolisk dysfunktion och risken för ischemisk stroke i en multietnisk population

Ischemisk stroke är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet i USA med en årlig incidens på 700 000 slaganfall per år.1 Kongestiv hjärtsvikt (CHF) rapporteras påverka cirka 4,5 miljoner amerikaner och är förknippad med en 2- till 3-faldig ökning av den relativa risken för stroke2 .-5 Flera studier har visat att asymtomatisk systolisk dysfunktion i vänster kammare (LV) är minst dubbelt så vanlig som öppen hjärtsvikt, kan vara en föregångare till symtomatisk hjärtsvikt och är förknippad med ökad dödlighet.6-9 Ett samband mellan nedsatt LV-utstötningsfraktion (EF) och ischemisk stroke har främst visats hos patienter som överlevt en hjärtinfarkt, och strokeincidensen var inte en av de primära målpunkterna.10 Det har inte gjorts några större studier som undersökt ett samband mellan LV-systolisk dysfunktion och stroke i den allmänna befolkningen. Därför vet man inte om asymtomatisk LV-systolisk dysfunktion kan utgöra en oberoende riskfaktor för stroke innan den utvecklas till kliniskt uppenbar hjärtsvikt. Dessutom vet man lite om karakteriseringen av LV-dysfunktion bland olika ras-etniska grupper.

Syftet med denna fall-kontrollstudie var att bedöma vilken roll vänsterkammardysfunktion spelar som en oberoende riskfaktor för ischemisk stroke i den multietniska populationen i Northern Manhattan Study (NOMAS).

Material och metoder

Patientpopulationen i denna studie var en del av NOMAS, en epidemiologisk studie som bedömde incidensen, riskfaktorerna och det kliniska utfallet av stroke i den multietniska populationen på norra Manhattan. Strokefallen fastställdes genom prospektiv övervakning, som bestod av daglig screening av alla intagningar, utskrivningar och loggar för huvud-CT-scanning på New York Presbyterian Hospital, det enda sjukhus i samhället där ≈80 % av alla patienter på norra Manhattan med stroke läggs in på sjukhus.

Samhällets kontroller var berättigade om de (1) aldrig hade diagnostiserats med en stroke, (2) var över 39 år och (3) bodde i norra Manhattan i minst tre månader i ett hushåll med telefon (95 % av alla hushåll 1995). Personer utan stroke identifierades genom slumpmässig sifferuppringning med hjälp av dubbel ramprovtagning för att identifiera både publicerade och opublicerade telefonnummer. Nittio procent av de kontaktade försökspersonerna gick med på att bli utvärderade personligen. 75 procent av dem accepterade att ingå i studien.

Från och med den 1 januari 1994 till och med den 31 december 1997 genomgick 1170 försökspersoner (505 strokepatienter, 665 kontrollpersoner) transtorakal ekokardiografi som en del av NOMAS. Denna rapport bygger på en undergrupp av 558 personer (270 patienter med ischemisk stroke för första gången och 288 kontrollpersoner med matchad ålder, kön och ras/etnicitet) där LVEF bestämdes semikvantitativt. Studien godkändes av Institutional Review Board of Columbia University Medical Center.

Diagnostisk utvärdering

Data samlades in genom intervjuer med fall och kontroller, genomgång av sjukjournaler, fysisk och neurologisk undersökning av studieläkare, mätningar på plats och provtagning av fasteblod. Fall intervjuades så snart som möjligt efter deras stroke med en mediantid på 4 dagar från insjuknandet. Om en patient inte kunde svara på frågor på grund av dödsfall, afasi, koma, demens eller andra tillstånd intervjuades en ställföreträdare med kunskap om patientens historia. Kontrollpersoner intervjuades personligen och utvärderades på samma sätt som strokepatienterna.

Rutinmässiga laboratorietester omfattade komplett blodstatus, koagulationsstudier, serumelektrolyter, leverfunktionstester, glukos- och kolesterolbestämning. Arteriell hypertoni definierades som förekomst av en positiv historia eller antihypertensiv behandling eller blodtrycksvärden >140/90 mm Hg under intervjun. Hyperkolesterolemi definierades som totalt serumkolesterol >240 mg/dl eller förekomst av lämplig läkemedelsbehandling. Diabetes mellitus definierades utifrån onormal fasteglukos >125 mg/dL, positiv historia eller förekomst av oral eller insulinbehandling. Koronar hjärtsjukdom omfattade anamnes på hjärtinfarkt eller typisk angina pectoris eller patientens rapportering av ett positivt diagnostiskt test (stresstest, koronarangiografi) eller läkemedelsbehandling. Klinisk CHF diagnostiserades genom anamnes, klinisk undersökning eller medicinsk behandling. Förmaksflimmer klassificerades med hjälp av anamnesen (nuvarande eller tidigare EKG eller Holter-övervakning) och resultaten av ett EKG som gjordes vid tidpunkten för inskrivningen. Den neurologiska undersökningen av strokepatienterna omfattade CT eller MRT av huvudet, duplexdopplerultraljud av halspulsådern och kotpelaren samt transkraniell dopplerundersökning av de mellersta och främre cerebrala artärerna eller arteria basilaris. Cerebral angiografi utfördes när det var kliniskt indicerat.

En diagnos av infarktsubtyp fastställdes av en neurolog. De kriterier som antogs för klassificering av stroke efter orsaksmekanism har beskrivits i detalj tidigare.11 Kriterier för kardioembolisk infarkt omfattade förmaksflimmer, bakteriell endokardit, hjärtinfarkt inom de senaste 6 veckorna, intrakardiell trombus, betydande aorta- eller mitralisklaffsjukdom, förmaksmyxom eller lungvenös trombos.

Echokardiografisk utvärdering

Transthorakal tvådimensionell ekokardiografi utfördes hos alla försökspersoner, inom 3 dagar efter insjuknande i stroke hos strokepatienter och vid inskrivning hos kontrollpersoner. LVEF mättes med hjälp av en förenklad cylinder-hemiellipsoid formel som föreslagits av Weyman12:

där EDD anger enddiastolisk diameter, ESD, end-systolisk diameter och K är ett givet värde på +10 % för en normal apex, +5 % för hypokinesi, 0 för akinesi och -5 % för dyskinesi.

LVEF kategoriserades sedan som normal (>50 %), lätt (41-50 %), måttligt (31-40 %) eller allvarligt (≤30 %) nedsatt. Värden som beräknats med denna formel korrelerade väl med skattningen av LVEF med Simpson disk-summeringsmetoden hos 25 slumpmässigt utvalda patienter med ett brett spektrum av värden för ejektionsfraktion (r=0,88; regressionsekvation y=1,06×-1,3, sy-x=2,9, P<0.0001, och skilde sig inte signifikant från identitetslinjen).

LV-massan beräknades enligt den korrigerade metoden från American Society of Echocardiography13:

där LVDD anger LV-diastolisk diameter; IVS, interventrikulär septumtjocklek; PWT, bakre väggens tjocklek. LV-massan korrigerades sedan med kroppsytan för att erhålla LV-masseindex som skulle användas i de multivariata analyserna.

Statistisk analys

Data presenteras som medelvärden ±1 SD för kontinuerliga variabler och som proportioner för kategoriska variabler. Oddsförhållanden (OR) för vänsterkammardysfunktion (LVD) och stroke beräknades genom logistisk regressionsanalys efter justering för andra riskfaktorer för stroke (hypertoni, diabetes, hyperkolesterolemi, cigarettrökning, förmaksflimmer, kranskärlssjukdom, CHF och LV-masseindex). För att testa effekten av ålder (≥ kontra <70 år), kön och ras-etnicitet på sambandet mellan LVD och stroke anpassades separata variabler i modellen för att kvantifiera effekten av LVD oberoende för varje undergrupp. Skillnader mellan undergrupper testades med hjälp av interaktionstermer. Justerad OR och 95 % CI beräknades från β-koefficienterna och standardfelen. Ett sannolikhetsvärde <0,05 ansågs vara signifikant för alla analyser.

Resultat

Patientkaraktäristika

Karaktäristika för strokepatienter och kontroller visas i tabell 1. Trettiotvå procent av befolkningen var svarta, 48 procent var latinamerikaner och 18 procent vita. Fördelningen av riskfaktorer för stroke redovisas i tabell 1. Förmaksflimmer var signifikant vanligare hos strokepatienter än hos kontroller bland vita (17,4 % jämfört med 1,8 %; P=0,006) och spansktalande (9,9 % jämfört med 2,9 %; P=0,02), men inte bland svarta (8,1 % jämfört med 2,2 %; P=0,08); arteriell hypertoni var signifikant vanligare hos strokepatienter än hos kontroller bland spansktalande (84.2 % jämfört med 68,4 %; P=0,002) men inte bland vita (63,0 % jämfört med 60,7 %; P=0,8) eller svarta (77,0 % jämfört med 68,1 %; P=0,2); cigarettrökning var signifikant vanligare hos strokepatienter än hos kontroller bland svarta (38,8 % jämfört med 22,8 %; P=0,02), men inte bland vita (9,3 % jämfört med 13 %; P=0,6) eller bland spansktalande (17,7 % jämfört med 14,7 %; P=0,5). Diabetes mellitus var betydligt vanligare hos strokepatienter än hos kontroller i alla 3 ras-etniska grupper (vita: 39,1 % jämfört med 14,3 %, P=0,004; svarta: 42,5 % jämfört med 23,1 %, P=0,006; spansktalande: 50,8 % jämfört med 24,3 %, P<0,0001).

Sexton procent av strokes ansågs vara aterosklerotiska eller ateroemboliska, 20 % kardioemboliska, 21 % lacunära småkärl och 3 % av andra orsaker. De återstående 40 procenten av stroke ansågs vara kryptogena.

LVD och risk för ischemisk stroke

LVD av någon grad var vanligare hos strokepatienter (24,1 %) än hos kontroller (4,9 %; P<0,0001), liksom måttlig/svår LVD (13,3 % jämfört med 2,4 %; P<0,001) och mild LVD (10,7 % jämfört med 2,4 %; P<0,001; tabell 2). LVD var förknippat med ischemisk stroke både vid univariat analys och efter justering för andra riskfaktorer för stroke. Justerad OR för stroke i den totala gruppen var 3,92 för LVD av någon grad (95 % KI, 1,93 till 7,97) och 3,88 för måttlig/svår LVD (95 % KI, 1,45 till 10,39). Mild LVD var också oberoende förknippad med ischemisk stroke, med OR 3,96 (95 % KI, 1,56 till 10,01). Bland strokepatienterna hade LVD ett starkt samband med den emboliska subtypen jämfört med andra stroke-subtyper tillsammans (OR=7,98, 95 % KI, 4,13 till 15,40).

Effekt av ålder, kön och ras-etnicitet

Ett signifikant samband observerades mellan LVD och stroke hos både män och kvinnor. Justerad OR för LVD av någon grad och stroke var 3,53 (95 % KI, 1,51-8,25) hos män och 4,90 (95 % KI, 1,37-17,49) hos kvinnor (tabell 3). Effekten av LVD på risken för stroke var inte signifikant annorlunda mellan könen (P=0,65).

LVD av någon grad var signifikant förknippad med ischemisk stroke hos både personer yngre och äldre än 70 år (tabell 3). Hos patienter under 70 år var justerad OR för LVD och stroke 3,17 (95 % KI, 1,21 till 8,29), medan OR hos äldre patienter var 4,83 (95 % KI, 1,81 till 12,92; tabell 3). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan de 2 åldersundergrupperna (P=0,57).

Ett samband mellan någon grad av LVD och stroke observerades i alla 3 ras-etniska undergrupper (tabell 3).

I de multivariata subgruppsanalyserna var måttlig/svår LVD oberoende förknippad med ischemisk stroke hos män och hos personer äldre än 70 år. Oberoende signifikans uppnåddes inte för någon ras-etnisk subgrupp, troligen på grund av den mindre urvalsstorleken.

Stroke Subtype, LV Function and Stroke Severity

National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score 0 till 5 förekom hos 53,7 % av patienterna, 6 till 13 hos 32,5 %, ≥14 hos 13,8 %. Poäng ≥6 var betydligt vanligare hos patienter med embolisk stroke än hos andra subtyper tillsammans (66,0 % jämfört med 41,6 %; P=0,001) och hos patienter med någon grad av LVD än hos dem med normal LV-funktion (63,1 % jämfört med 40,9 %; P=0.001).

Diskussion

LVD och ischemisk stroke

Denna studie tyder på att minskad LV-funktion är förknippad med en ökad risk för stroke i samhället efter justering för etablerade riskfaktorer för stroke. Ännu viktigare är att sambandet med ökad risk för stroke observerades över ett brett spektrum av LVD-svårighetsgrad och var lika starkt för dysfunktion av lindrig grad som för dysfunktion av måttlig eller allvarlig grad. Denna observation tycks motsäga den allmänna uppfattningen att risken för stroke är parallell med LVD:s svårighetsgrad, och indikerar att en signifikant ökad risk för stroke bör anses föreligga även hos den mycket större fraktionen av patienter med lindrigt nedsatt LVEF.

Sambandet mellan nedsatt LVEF och risken för ischemisk stroke har huvudsakligen studerats som ett sekundärt resultat i studier som utförts på patienter som överlevt en myokardinfarkt. I en retrospektiv analys från Study of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) fann man en ökad risk för tromboemboliska händelser i samband med låg LVEF, särskilt vid kraftigt nedsatt LVEF, men endast hos kvinnor.14 Stroke och transitorisk ischemisk attack var inte primära slutpunkter i studien. I studien Survival And Ventricular Enlargement trial var varje minskning av LVEF med 5 procentenheter förknippad med en 18-procentig ökning av risken för stroke under de första fem åren efter hjärtinfarkt. Patienter med en LVEF på 28 % eller mindre hade en relativ risk för stroke på 1,86 jämfört med patienter med en LVEF på >35 % (P=0,01).15 Studier i den allmänna befolkningen har varit sparsamma. Kelly et al publicerade en fall-kontrollstudie där man undersökte 522 patienter som för första gången hade en icke-kardiell kärlhändelse definierad som stroke, transitorisk ischemisk attack eller perifer kärlsjukdom.16 LVD (definierat som LVEF <40 %) var fem gånger vanligare bland patienter med icke-kardiella kärlhändelser än bland ålders- och könsmatchade kontroller. Få strokepatienter ingick dock, och studiepopulationen var övervägande vit och manlig.

Symtomatisk LVD, oftast av lindrig grad, förekommer hos en betydande del av den allmänna befolkningen (3 % till 6 %),5-7,8,17,18 och medför en >4-faldig ökning av risken för att utveckla öppen hjärtinfarkt,19 och en 60 % ökning av risken för dödsfall.19 Vårt fynd av en ökad risk för stroke även vid lindrig försämring av den systoliska LV-funktionen tyder på att detta underdiagnostiserade tillstånd bör beaktas vid bedömning av den individuella strokerisken.

Mekanismen som ligger bakom sambandet mellan LVD och stroke är inte omedelbart klarlagd. En möjlighet är att LVD främjar ökad blodstasering i både LV och vänster förmak, vilket ökar risken för trombosbildning och risken för embolisk stroke. I vår studie var en minskad LVEF faktiskt starkare förknippad med subtyp av embolisk stroke än med andra subtyper, vilket tyder på en embolisk mekanism som en möjlig koppling mellan LVD och risken för stroke. Emboliska slaganfall och LVD hade också en större svårighetsgrad av stroke enligt NIHSS. Emellertid kan tillfälliga arytmier, särskilt förmaksflimmer, också vara inblandade i strokemekanismen. Alternativt kan LVD vara en markör för allvarliga och diffusa vaskulära avvikelser, som eventuellt omfattar cerebrala kärl. Slutligen kan akut stroke i sig vara förknippad med övergående LVD, som därför skulle följa efter stroken snarare än föregå den. En negativ effekt på LVEF verkar dock vara mycket mindre frekvent för ischemisk stroke än för intrakraniell blödning.20

LVD och stroke i undergrupper med avseende på ålder, kön och ras-etnicitet

Ett samband mellan LVD av vilken grad som helst och ischemisk stroke upptäcktes i alla undergrupper med avseende på kön, ålder och ras-etnicitet. Ett samband sågs bland vita, svarta och spansktalande personer, trots de betydande skillnader mellan raserna som observerades i frekvensen av traditionella riskfaktorer för stroke. Denna samstämmighet i effekten av LVD på risken för stroke stärker ytterligare konceptet om en oberoende roll för LVD på risken för ischemisk stroke.

Stärkor och begränsningar

Denna studie visar på ett samband mellan LVD och stroke i en multietnisk population. Moderstudien (NOMAS) var särskilt utformad för att bedöma riskfaktorer för ischemisk stroke snarare än att betrakta stroke som en sidohändelse i en studie för att bedöma hjärtrisk, och antalet inkluderade strokepatienter är därför bland de största av alla studier av denna typ.

En begränsning är fall-kontrolldesignen. Det kan finnas skillnader mellan fall och kontroller som inte har beaktats i analysen. För att minimera selektionsbias matchades fall och kontroller enligt ålder, ras och kön, och alla var från samma geografiska plats och socioekonomiska bakgrund. Vår studie omfattade personer över 39 år; därför behandlas inte sambandet mellan LVD och stroke hos yngre personer. Stroke är dock ytterst sällsynt hos unga personer. Även om ingen övre åldersgräns för rekrytering användes kan vår strokepopulation vara något yngre än förväntat, vilket kan bero på en underrepresentation av mycket gamla patienter eller en lägre ålder vid stroke hos svarta och latinamerikanska personer, som utgjorde större delen av vår kohort. Det fanns ett otillräckligt antal försökspersoner för att upptäcka skillnader mellan olika raser när det gäller risken för stroke hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt LVEF.

Sist kan en begränsning ha att göra med den metod som användes för att bestämma LVEF. Den förenklade cylinderhemiellipsoidmetoden som används är svår att tillämpa när den tekniska kvaliteten på ekokardiogrammet är dålig, eller när LV är geometriskt förvrängd och regionala väggrörelseavvikelser förekommer. Dessa begränsningar gäller dock för praktiskt taget alla ekokardiografiska metoder för att bestämma LVEF. Den använda metoden korrelerade väl med den allmänt använda Simpson-metoden. Dessutom tyder våra resultat på ett starkt samband mellan stroke och LVD av vilken grad som helst snarare än att definiera specifika gränsvärden för ökad risk, vilket skulle kunna vara mer känsligt för tekniska skillnader. Den kategorisering av LVEF som vi använde skulle kunna vara värdefull som ett screeningverktyg för en snabb bedömning av strokerisken hos personer som genomgår ett ekokardiogram.

Implikationer

Sambandet mellan LVD av alla grader och strokerisk har kliniska implikationer. LVD efter en hjärtinfarkt korrelerar med en dålig långtidsprognos.15 Farmakologiska medel som angiotensinkonverterande enzymhämmare eller β-blockerare har visat sig leda till förbättrad LVEF efter en hjärtinfarkt över tid.21-24 Ytterligare studier krävs för att bedöma möjligheten att läkemedelsbehandling kan minska risken för stroke i samband med LV systolisk dysfunktion.

Fotnoter

• 1 American Heart Association. Statistik om hjärtsjukdomar och stroke – uppdatering 2004. Dallas, Tex. Am Heart Association; 2003.Google Scholar
• 2 Pullicino PM, Halperin J, Thompson J. Stroke in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction. Neurology. 2000; 54: 288-298.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 3 Hobbie RK, McKee PA. Överlevnad hos patienter med kongestiv hjärtsvikt. N Eng J Med. 1972; 286: 606-607.Google Scholar
• 4 Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Förmaksflimmer, en viktig orsak till stroke hos äldre; Framingham-studien. Arch Int Med. 1987; 147: 1561-1564.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 5 Mosterd A, Hoes AW, de Bruyne MC, Deckers JW, Linker DT, Hofman A, Grobbee DE. Prevalens av hjärtsvikt och vänsterkammardysfunktion i den allmänna befolkningen: Rotterdamstudien. Eur Heart J. 1999; 20: 447-455.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 6 McDonagh TA, Morrison CE, Lawrence A, Ford I, Tunstall-Pedoe H, McMurray JJ, Dargia HJ. Symptomatisk och asymtomatisk vänsterventrikulär dysfunktion i en stadsbefolkning. Lancet. 1997; 350: 829-833.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 7 Brockell. Prevalens av vänsterkammardysfunktion i den allmänna befolkningen. J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 25-30.Google Scholar
• 8 Morgan S, Smith H, Simpson I, Liddiard GS, Raphael H, Pickering RM, Mant D. Prevalence and clinical characteristics of left ventricular dysfunction among elderly patients in general practice setting: cross sectional survey. BMJ. 1999; 318: 368-372.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 9 Kober L, Torp-Pedersen C, Otteses M, Burchardt H, Korup E, Lyngborg K. Influens av ålder på den prognostiska betydelsen av vänsterkammardysfunktion och hjärtsvikt för långtidsöverlevnaden efter akut MI. TRACE-studiegruppen. Am J Cardiol. 1996; 78: 158-162.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 10 Loh E, Sutton MS, Wun CC, Rouleau JL, Flaker JC, Gottlieb SS, Lamas GA, Moye LA, Goldhaber SZ, Pfeffer MA. Ventrikulär dysfunktion och risken för stroke efter hjärtinfarkt. N Engl J Med. 1997; 336: 251-257.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 11 Sacco RL, Ellenberg JA, Mohr JP, Tatemichi TK, Wolf PA, Hier DB, Price TR. Infarkt av obestämd orsak: NINCDS Stroke Data Bank. Ann Neurol. 1989; 25: 382-390.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 12 Weyman AE. Principer och praxis för ekokardiografi. Lea & Febiger Publ. 1994; 606. Google Scholar
• 13 Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM, Gottlieb GJ, Campo E, Sachs I, Reichek N. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am J Cardiol. 1986; 57: 450-458.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 14 Dries DL, Rosenberg YD, Waclawiw MA, Domanski MJ. Ejektionsfraktion och risk för tromboemboliska händelser hos patienter med systolisk dysfunktion och sinusrytm: bevis för könsskillnader i studierna av vänsterkammarfunktionsförsök. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 1074-1080.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 15 Multicenter Postinfarction Research Group. Riskstratifiering och överlevnad efter hjärtinfarkt. N Engl J Med. 1983; 309: 331-336.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 16 Kelly R, Stained A, MacWalter R, Stonebridge P, Tunstall-Pedoe H, Struthers AD. Prevalensen av behandlingsbar systolisk dysfunktion hos patienter som presenterar sig med icke-kardiella vaskulära episoder: en fall-kontrollstudie. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 219-224.MedlineGoogle Scholar
• 17 Wang TJ, Levy D, Benjamin EJ, Vasan RS. Epidemiologin för ”asymtomatisk” systolisk dysfunktion i vänster kammare: konsekvenser för screening. Ann Intern Med. 2003; 138: 907-916.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 18 Davies M, Hobbs F, Davis R, Kenkre J, Roalfe AK, Hare R, Wosornu D, Lancashire RJ. Prevalens av systolisk dysfunktion i vänster kammare och hjärtsvikt i Echocardiographic Heart of England Screening study: en befolkningsbaserad studie. Lancet. 2001; 358: CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 19 Wang TJ, Evans JC, Benjamin EJ, Levy D, LeRoy EC, Vasan RS. Naturlig historia av asymtomatisk systolisk dysfunktion i vänster kammare i samhället. Circulation. 2003; 108: 977-982.LinkGoogle Scholar
• 20 Sharkey SW, Shear W, Hodges M, Herzog CA. Reversibla myokardiella kontraktionsavvikelser hos patienter med en akut icke-kardiell sjukdom. Chest. 1998; 114: 98-105.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 21 Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, Basta L, Brown EJ Jr, Cuddy TE, Davis BR, Geltman EM, Goldman S, Flaker GC. Effekten av captopril på dödlighet och sjuklighet hos patienter med vänsterkammardysfunktion efter hjärtinfarkt. Resultat av studien om överlevnad och ventrikelförstoring. SAVE-forskarna. N Engl J Med. 1992; 327: 669-677.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 22 Doughty RN, Whalley GA, Walsh HA, Gamble GD, Lopez-Sendon J, Sharpe N; CAPRICORN Echo Substudy Investigators. Effekter av karvedilol på vänsterkammarremodellering efter akut hjärtinfarkt: CAPRICORN Echo Substudy. Circulation. 2004; 109: 201-206.LinkGoogle Scholar
• 23 β-Blocker Heart Attack Trial Research Group. En randomiserad studie av propranolol hos patienter med akut hjärtinfarkt. JAMA. 1982; 247: 1707-1714.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 24 Norwegian Multicenter Study Group. Timolol-inducerad minskning av dödlighet och reinfarkt hos patienter som överlevt akut hjärtinfarkt. N Engl J Med. 1981; 304: 801-807.CrossrefMedlineGoogle Scholar

.