Utveckling av vaccin mot norovirus påskyndas efter framgång mot rotavirus
On september 19, 2021 by admin
Publicerat av:
Prenumerera
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Tillbaka till Healio
Tillbaka till Healio
Norovirus har blivit den främsta orsaken till akut gastroenterit med medicinsk vård i länder med nationella rotavirusvaccinationsprogram, inklusive USA, och är en vanlig orsak till utbrott världen över. Det finns fortfarande inget licensierat vaccin mot norovirus, men det finns lovande kandidater i pipeline, säger experterna, och forskarna arbetar med att definiera vilka genotyper och populationer man ska rikta in sig på.
”Norovirus uppskattas orsaka ett av fem fall av gastroenterit. WHO:s senaste – och egentligen första – uppskattning var 685 miljoner fall varje år”, sade Aron J. Hall, DVM, MSPH, chef för epidemiologigruppen för norovirus vid CDC:s division för virussjukdomar, till Infectious Disease News. ”Denna börda drabbar oproportionerligt många barn under 5 år och människor i utvecklingsländer. När det gäller de ekonomiska kostnaderna är 60 miljarder dollar i världen på grund av sjukvårdskostnader och förlorad produktivitet. Så det är en ganska enorm påverkan när det gäller sjuklighet, dödlighet och kostnader.”
Infectious Disease News talade med Hall och andra experter om bördan av norovirus, de vaccinkandidater som är på väg genom pipeline och vad som kan göras för att förebygga norovirus medan vaccinförsöken väntar.
”Ett demokratiskt virus”
Av de nästan 700 miljoner fall av norovirus som inträffar varje år, är cirka 200 miljoner – inklusive 50 000 dödsfall – hos barn under fem år, som mestadels lever i utvecklingsländer, enligt CDC. Norovirus är dock ett betydande problem i både låg- och höginkomstländer. Hall sade att det inte diskriminerar.
Enligt Hall är små barn mer mottagliga för infektionen eftersom de är immunologiskt naiva. Dessutom sade han att barn som är yngre än fem år har mer kontakt med människor, särskilt andra barn som sannolikt har mindre effektiva handhygienvanor än vuxna, vilket ger dem en högre risk för exponering.
Om man ser strikt på bördan i USA orsakar norovirus mellan 19 och 21 miljoner fall av akut gastroenterit och bidrar till 56 000-71 000 sjukhusinläggningar och 570-800 dödsfall årligen, enligt CDC. I likhet med den globala bördan inträffar dessa fall och dödsfall främst bland små barn och äldre.
Norovirus är dessutom den främsta orsaken till livsmedelsburna sjukdomar i USA och orsakar 58 % av de livsmedelsburna sjukdomarna med kända orsaker och kostar cirka 2 miljarder dollar i förlorad produktivitet och vårdkostnader.
Viruset är mycket smittsamt och sprids vanligen genom direktkontakt med en infekterad person, genom att konsumera kontaminerad mat eller förorenat vatten eller efter att ha rört vid kontaminerade ytor. Utbrott rapporteras ofta på restauranger, skolor och kryssningsfartyg men är vanligast på vårdinrättningar, enligt CDC.
Inom de vanliga sätten som norovirus sprids på har en färsk studie, som publicerades i Clinical Infectious Diseases, fastställt att kräkningar är den främsta källan till luftburna norovirusutbrott på vårdinrättningar. Malin Alsved, MSc, doktorand vid avdelningen för ergonomi och aerosolteknik vid Lunds universitet i Sverige, och kollegor undersökte sambanden mellan gastroenteritssymtom och förekomsten av luftburet norovirus samt storleken på norovirusbärande partiklar, en viktig markör för hur länge de kan stanna kvar i luften och hur lätt de inhaleras.
Enligt studien testades 24 procent av luftproverna från 10 av 26 patienter positivt för norovirus-RNA, alla insamlade under utbrott eller före ett efterföljande utbrott. Forskarna rapporterade ett starkt samband mellan luftburet norovirus-RNA och en kortare tidsperiod sedan den senaste kräkningsepisoden (OR = 8,1; P = 0,04 inom 3 timmar sedan senaste episoden), med en koncentration av luftburet norovirus som varierade från 5 till 215 kopior/m3, enligt studien.
Vaccinutveckling
Rotavirus har historiskt sett varit den främsta orsaken till diarré hos barn världen över, vilket är anledningen till att det tidigt identifierades som ett viktigt mål för vaccinutveckling, sade Hall. Efter utvecklingen av effektiva vacciner har bördan av rotavirus minskat, vilket visar vad som kan vara möjligt med ett effektivt vaccin mot norovirus.
I en studie som publicerades 2018 uppskattade Christopher Troeger, MPH, från Institute for Health Metrics and Evaluation i Seattle och hans kollegor att rotavirusvaccinationen globalt sett förhindrade cirka 28 000 dödsfall hos barn under 5 år under 2016. De uppskattade att ytterligare cirka 83 200 barn hade kunnat räddas om full vaccinationstäckning hade uppnåtts det året.
En annan studie av Casey L. McAtee, MD, från Baylor College of Medicine’s avdelning för pediatrik, och kollegor undersökte bördan av norovirus och rotavirus hos barn efter införandet av rotavirusvaccin i Bolivia genom att analysera avföringsproverna 206 barn med akut gastroenterit och 71 utan sjukdom. Av 201 prover från barn med akut gastroenterit hade 69 (34,3 %) positiva resultat för norovirus, 38 (18,9 %) för rotavirus och 9 (4,5 %) för båda. Bland spädbarn påvisades norovirus nästan tre gånger så ofta som rotavirus, i 34 (42,5 %) respektive 12 (15 %) prover, med tre (3,8 %) saminfektioner. Författarna drog slutsatsen att dessa resultat belyser betydelsen av norovirusinfektioner tillsammans med rotavirusinfektioner i utvecklingsländerna efter rotavirusvaccinering.
En studie som genomfördes i Quebec visade liknande resultat genom att norovirus blev vanligare än rotavirus i fall av gastroenterit hos barn. Enligt Carolina Quach, MD, MSc, meddirektör för Vaccine Study Centre vid McGill University Health Centre, och kollegor började övervakningen av akut gastroenterit bland barn i åldrarna 8 veckor till 3 år genom att testa avföringsprover för rotavirus, norovirus och sapovirus. Resultaten visade att 20,4 % (95 % KI, 16,5 %-24,3 %) av patienterna testade positivt för rotavirus och 25,5 % (95 % KI, 21,3 %-29,8 %) hade norovirus. Från juni 2012 till maj 2013, strax efter införandet av ett offentligt finansierat rotavirusvaccinationsprogram i Quebec, var rotavirus- och norovirusprevalensen likartad, men från juni 2013 till maj 2014 var rotavirusprevalensen 21,4 % (95 % KI, 14,3 %-28,5 %) lägre än norovirus. Enligt forskarna var den uppenbara minskningen av prevalensen av rotavirusassocierad gastroenterit ”inte förvånande med tanke på Rotarix-vaccinets (GlaxoSmithKline) effektivitet och framgången med rotavirusvaccinationsprogrammet för barndomen”.”
Norovirus’ framväxt som den nästa ledande orsaken till diarré hos barn har lett till en acceleration av vaccinutvecklingen, påpekade experterna.
”Vissa patogener är lättare än andra för att utveckla ett vaccin. Vi börjar med sjukdomar som har ett tydligt behov och en relativt okomplicerad väg till ett vaccin”, sade Hall.
Enligt Birgitte Giersing, PhD, teknisk tjänsteman vid WHO:s avdelning för immunisering, vacciner och biologiska produkter, finns det några intressanta norovirusvaccin-kandidater i pipeline. Hon nämnde särskilt två, varav den mest avancerade testas i kliniska studier i flera målgrupper, inklusive spädbarn och äldre, även om resultaten ännu inte har publicerats. Hon tillade att om dessa uppgifter är positiva skulle de kunna ge ny kraft åt arbetet med att utveckla vacciner. Den andra kandidaten, som befinner sig i ett tidigt utvecklingsskede, är ett kombinationsvaccin mot norovirus och rotavirus. Giersing förklarade att införandet av kombinationsvacciner är viktigt för vaccinationsscheman, även om ett norovirusvaccin överhuvudtaget skulle vara fördelaktigt för patienter som kan få återkommande infektioner.
”Människor kan smittas flera gånger under sitt liv, så att ha ett verktyg som ett vaccin för att förebygga sjukdom tidigt i livet, när resultatet kan vara mycket allvarligare, skulle vara till stor hjälp”, sade Hall.
Giersing antydde dock att affärsverksamheten kring vaccinutveckling kan komma att stå i vägen för att få ett vaccin mot norovirus på marknaden. Hon noterade att det i höginkomstländer finns en större uppfattning om morbiditet än dödlighet i samband med norovirus, och i låg- och medelinkomstländer finns det mindre medvetenhet om och efterfrågan på ett vaccin, trots att det är där det behövs mest.
”De kliniska kandidater som håller på att utvecklas tenderar att i första hand vara inriktade på marknaderna i höginkomstländer, eftersom dessa ger möjlighet till en snabbare avkastning på investeringen. Tyvärr dröjer det ofta innan vacciner blir tillgängliga för låginkomstländer, även om det finns ett folkhälsobehov av intresse i både hög- och låginkomstländer”, sade hon.
Förra året publicerade Miguel O’Ryan, MD, från Millennium Institute of Immunology and Immunotherapy vid Chiles universitet, och kollegor en artikel med en översiktlig beskrivning av de norovirusvaccin-kandidater som är på gång. De förklarade att utvecklingen av ett vaccin mot norovirus har ”stött på många svårigheter, bland annat genetisk/antigenisk mångfald, begränsad kunskap om norovirus immunologi och viruscykel, avsaknad av en tillåtande cellinje för odling och avsaknad av en allmänt tillgänglig och framgångsrik djurmodell”.”
”Utveckling av vaccin mot norovirus – ett virus som vi inte lätt kan odla i laboratoriet – är beroende av syntesen av antigeniskt relevanta viruspartiklar eller delpartiklar”, säger O’Ryan till Infectious Disease News.
Han sade att en vaccinkandidat som ursprungligen producerades av ett litet biofarmaceutiskt företag vid namn LigoCyte Pharmaceuticals och som efter prekliniska studier och fas I-studier köptes av Takeda Vaccines är den mest avancerade kandidaten. Vaccinet, som innehåller två syntetiserade virusliknande partiklar av två genogrupper, GI och GII, har avancerat till fas 1-2-studier för att utvärdera säkerheten och optimala doseringsscheman hos vuxna (amerikanska armén) och barn (Panama och Colombia).
”En fas 2b-studie som visar på effektivitet hos barn bör äga rum 2020 och om den är framgångsrik bör den följas upp av en stor fas 3-studie ganska snart efteråt”, sade O’Ryan. ”Men genomförandet av dessa studier, som är komplext, beror på företagets strategiska planering.”
Potentiella vaccinmål
I en nyligen genomförd studie av Rachel M. Burke, PhD, MPH, epidemiolog vid CDC:s Viral Gastroenteritis Branch, och kollegor analyserade nationella övervakningsdata och identifierade norovirusgenotypen GII.4 som en särskilt relevant måltavla för vaccinkandidater. Burke sade att data visar att vacciner även bör inriktas på patienter i vårdinrättningar.
Enligt CDC inträffar tre fjärdedelar av norovirusutbrotten på långtidsvårdsinrättningar, t.ex. sjukhem.
”Få data har funnits tillgängliga för att visa vilka egenskaper hos utbrotten – t.ex. värddjur, virus eller miljö – som kan vara förknippade med allvarliga följder av norovirussjukdom”, sade Burke till Infectious Disease News.
I sin studie analyserade Burke och kollegor data från två frivilliga rapporteringskällor – National Outbreak Reporting System, som samlar in epidemiologiska egenskaper hos norovirusfall som ålder, utbrottsmiljö och utfall, och CaliciNet, som samlar in laboratoriedata, inklusive virusgenotyper.
”Genom att koppla samman dessa två informationskällor har vi ett kraftfullt dataset för att undersöka vad som kan leda till allvarliga följder av norovirus-sjukdom”, säger Burke.
Studien bekräftade att de flesta utbrotten – 62,8 % (n = 2 353) – orsakades av GII.4 genotypen, och visade att dessa utbrott var förknippade med hälso- och sjukvårdsmiljöer (OR = 3,94; 95 % KI, 2,99-5,23), månaderna november till april (OR = 1,55; 95 % KI, 1,24-1,93) och högre ålder, med minst 50 % av patienterna i åldrarna 75 år eller äldre.
GII.4 Utbrotten var också mer sannolika att resultera i allvarliga utfall (sjukhusvårdskvot = 1,54; 95 % KI, 1,23-1,96; dödlighet RR = 2,77; 95 % KI, 1,04-5,78), rapporterade Burke och kollegor.
Enligt Burke tyder resultaten av studien på att för att få bästa möjliga effekt bör alla framtida norovirusvacciner skydda mot GII.4
Enligt CDC har GII.17- och GII.2-stammarna ersatt GII.4-stammarna som de vanligaste norovirusstammarna i flera asiatiska länder under de senaste åren. Dessa nya stammar, liksom nya GII.4-stammar, har bidragit till ökningen av norovirusutbrott i hela världen.
Och även om man försöker fastställa vilka genotyper och grupper som skulle vara primära måltavlor för ett vaccin mot norovirus är experterna överens om att varje vaccin skulle ha en positiv inverkan på sjukdomsbördan.
”Även ett måttligt effektivt vaccin skulle kunna rädda tusentals liv, förhindra miljontals sjukdomar och spara miljarder dollar”, säger Hall. ”Det finns en enorm potential för påverkan.”
När det gäller den kliniska praktiken har Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, docent i pediatrik och tillfällig chef för divisionen för pediatriska infektionssjukdomar vid Emory University School of Medicine och Children’s Healthcare of Atlanta, sade att effekten av ett norovirusvaccin på akut gastroenterit skulle likna effekten av rotavirusvaccin, och att det skulle skydda inte bara de som vaccineras utan även ovaccinerade patienter genom flockskydd.
”Ett effektivt vaccin med god spridning har potential att kraftigt minska eller till och med eliminera de 50 000 dödsfall bland barn som inträffar årligen i resurssvaga miljöer och skulle ha en anmärkningsvärd inverkan på de 200 miljoner barninfektioner och de 685 miljoner infektioner som upplevs i hela världen”, sade Shane.
Giersing sade att viktiga frågor fortfarande måste besvaras.
”Jag tror att vi alla skulle älska att få se ett vaccin, särskilt låginkomstländer”, sade Giersing. ”Hur det skulle användas är nyckeln – för närvarande skulle injicerbar intramuskulär tillförsel innebära att man ger ett par doser. Andra frågor som måste förstås är hur stor efterfrågan skulle vara. Vad är ländernas medvetenhet om norovirus överhuvudtaget? Skulle de vilja införliva detta i sina program, om det finns tillgängligt?”
För tillfället är förebyggande åtgärder nyckeln
Enligt CDC kan norovirus hittas i kräkningar eller avföring innan symtomen börjar och kan finnas kvar i avföring i två veckor eller längre efter det att symtomen har upphört. CDC betonar korrekt handhygien, särskilt efter toalettbesök eller byte av blöjor och alltid innan man äter, förbereder eller hanterar mat. Alkoholbaserade handdesinfektionsmedel kan användas utöver handtvätt, men desinfektionsmedel är inte lika effektiva som tvål och vatten och bör inte användas oberoende av varandra för att avlägsna noroviruspartiklar.
Det rekommenderas dessutom av CDC att noggrant tvätta frukt och grönsaker innan man förbereder och äter dem, samt att koka ostron och andra skaldjur ordentligt innan de konsumeras, och se till att rengöra och desinficera ytor före och efter. Alla ytor eller tvätt som förorenats av kräkningar eller avföring bör omedelbart tvättas och desinficeras för att förhindra spridning av norovirus.
”Vi måste betona vad vi kan göra nu för att förhindra infektion – vi hoppas på ett vaccin, men under tiden kan människor fokusera på handhygien, att stanna hemma när de är sjuka och att rengöra och desinficera miljöer”, sade Hall. ”Norovirus är resistent och kan finnas kvar i miljön, och detta är saker som man bör tänka på.” – av Caitlyn Stulpin
- Alsved M, et al. Clin Infect Dis. 2019;doi:10.1093/cid/ciz584.
- Burke RM, et al. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jiy569.
- Doll MK, et al. Pediatr Infect Dis J. 2016;doi:10.1097/INF.0000000000001077.
- Lucero Y, et al. Vaccine. 2018;doi:10.1016/j.vaccine.2017.06.043.
- McAtee CL, et al. Am J Trop Med Hyg. 2016;doi:10.4269/ajtmh.15-0203.
- Troeger C, et al. JAMA Pediatr. 2018;doi:10.1001/jamapediatrics.2018.1960.
- För mer information:
- Rachel M. Burke, PhD, MPH, kan nås på [email protected].
- Birgitte Giersing, PhD, kan nås på [email protected].
- Aron Hall, DVM, MSPH, kan nås på [email protected].
- Miguel O’Ryan, MD, kan nås på [email protected].
- Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, kan nås på [email protected].
Oppgifter: Burke, Giersing, Hall och Shane rapporterar inga relevanta ekonomiska upplysningar. O’Ryan rapporterar att han får finansiering för epidemiologiska studier och konsultation om diarrésjukdomar från Takeda vaccines.
Prenumerera
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Tillbaka till Healio
Tillbaka till Healio
Lämna ett svar