Utmaningen med genotyp 3

Ett taggat av längre behandlingstider och sämre resultat, ser kliniker nu hopp i horisonten.

Utgåva:

LÄGG TEMA TILL EMAIL ALERTS

Få ett e-postmeddelande när nya artiklar publiceras på

Ange din e-postadress för att få ett e-postmeddelande när nya artiklar publiceras på .

Prenumerera

TILLÄGGT TILL EMAILALERTS

Du har lyckats lägga till dina varningar. Du kommer att få ett e-postmeddelande när nytt innehåll publiceras.
Klicka här för att hantera e-postvarningar

Du har lagt till dina varningar. Du kommer att få ett e-postmeddelande när nytt innehåll publiceras.
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Tillbaka till Healio

Vi kunde inte behandla din begäran. Försök igen senare. Om du fortsätter att ha detta problem, vänligen kontakta [email protected].
Tillbaka till Healio

För många kliniker utgör genotyp 3 nu den största utmaningen i behandlingen och hanteringen av patienter med hepatit C-virus.

I en ny artikel som nyligen publicerats i Journal of Viral Hepatology, har HCV Next Editorial Board member Nezam H. Afdhal, MD, och Elliot B. Tapper, MD, från Beth Israel Deaconess Medical Center, kallade genotyp 3 ”potentiellt den mest svårbehandlade genotypen och ett område med intensiv forskning för utveckling av nya läkemedel.”

Genotyp 3 beräknas drabba 54,3 miljoner människor och är den näst vanligaste i världen efter genotyp 1 (83,4 miljoner), enligt en rapport av Messina och kollegor publicerad i Hepatology i juli.

Särskilda egenskaper hos genotyp 3, inklusive en snabbare utveckling av leversjukdom, ökad andel steatos och en oproportionerligt högre risk för hepatocellulärt karcinom, innebär unika utmaningar för det kliniska samfundet som vårdar patienter med HCV.

”Genotyp 3 är förknippad med progressiv sjukdom, och läkemedelsutvecklingen har länge varit inriktad på sjukdom av genotyp 1,” Eric J. Lawitz, MD, vice ordförande för vetenskaplig och forskningsutveckling vid Texas Liver Institute och klinisk professor i medicin vid University of Texas Health Science Center, sade till HCV Next.

Svårt att behandla

Genotyp 3 skiljer sig från andra HCV-genotyper på flera sätt.

Samuel S. Lee

”Även om orsak och verkan inte är helt klar, tenderar dessa patienter att ha riskprofiler som gör dem svårare att behandla. De har resistent sjukdom, är äldre, har mer avancerad fibros och tenderar att vara lite mer överviktiga”, säger Samuel S. Lee, MD, professor i medicin vid University of Calgary, Kanada, till HCV Next.

Enligt Catherine Stedman, MD, har kliniker ”traditionellt fokuserat på värdfaktorer som ålder vid infektion, kön, alkoholkonsumtion, BMI och saminfektion som faktorer som förändrar hastigheten på leverfibrosprogressionen vid hepatit C”. Men ”nya data tyder på att virusgenotypen också kan påverka det naturliga förloppet av hepatit C”, säger Stedman, specialiserad gastroenterolog och hepatolog vid Christchurch Hospital och klinisk lektor vid University of Otago, Nya Zeeland, i en intervju.

Aggressiva leverskador

Det kliniska samfundet är i stort sett överens om att den mer aggressiva karaktären hos genotyp 3 ligger i de skador som den orsakar på levern.

”I tidiga studier erkändes inte HCV-genotypen som en oberoende prediktor för fibrosprogression, utveckling till cirros eller dekompensation av leversjukdom. Den mer aggressiva naturhistorien för genotyp 3 uppskattades inte eftersom de flesta studierna omfattade relativt få patienter med genotyp 3-infektion och saknade statistisk styrka”, säger Gregory T. Everson, MD, professor i medicin och chef för hepatologi vid University of Colorado Denver School of Medicine. ”Vi inser nu att genotyp 3 kan vara den mest aggressiva HCV-genotypen.”

I en nyligen genomförd analys försökte Kanwal och medarbetare fastställa effekten av genotyp 3 på risken för cirros och HCC med hjälp av data från en stor kohort från US Veterans Affairs med 110 484 patienter med aktiv HCV-infektion (8 337 med genotyp 3). Jämfört med genotyp 1 hade patienter med genotyp 3 31 % högre sannolikhet att utveckla cirros (justerad HR=1,31; 95 % CI, 1,22-1,39) och 80 % högre sannolikhet att utveckla HCC (justerad HR=1,8; 95 % CI, 1,61-2,03). Forskarna noterade att sambandet mellan dessa ökade risker och genotyp 3 är oberoende av faktorer, inklusive ålder, diabetes, BMI eller antiviral behandling.

”För närvarande är det mest utmanande området behandlingen av behandlingserfarna patienter med genotyp 3 som har etablerad cirros och även de med dekompenserad leversjukdom”, sade Stedman.

Bortom cirros och cancerrisk ligger förekomsten av steatos hos patienter med genotyp 3.

I en studie i Journal of Hepatology utvärderade Rubbia-Brandt och kollegor steatosfrekvensen i vissa patientpopulationer med HCV och konstaterade att steatos var vanligast hos patienter med genotyp 3. I annan forskning av Kumar och medarbetare fann man att hepatisk steatos förekom hos 62 % av en kohort av 34 patienter med genotyp 3. Även om bibehållet virologiskt svar var förknippat med en signifikant minskning av steatos (P<.001), rapporterades ingen förändring av steatos bland patienter som inte uppnådde SVR. Vidare identifierades SVR som den enda variabel som förutsade en förbättring av steatos i denna studie. ”Dessa data ger starkt stöd för ett direkt kausalt samband mellan HCV-genotyp 3 och hepatisk steatos”, konstaterade Kumar och medarbetare.

Det är inte känt varför genotyp 3 har en benägenhet att utveckla histologisk steatos som är virologiskt medierad, enligt Lawitz. ”Det kan vara en biologisk markör för en ökad risk att utveckla snabbare progressiv sjukdom, men vi vet ännu inte tillräckligt om mekanismen”, sade han. Detta är virologiskt fett, och inte metaboliskt fett, i levern hos patienter med genotyp 3. Denna steatos skiljer sig från den som observeras vid icke-alkoholisk steatohepatit, enligt Lawitz. ”Den virologiska steatosen hos dessa patienter kan vara en signal för dem som löper risk för ett mer progressivt sjukdomsförlopp; men varför detta är vanligt förekommande hos genotyp 3 men inte hos någon annan genotyp är ett ämne för framtida forskning. Det är rimligt att denna steatos är en observerbar markör för patienter som löper risk för ett snabbare förlopp”, säger han.

Enligt Stedman kan det överflödiga fettet bero på en direkt viral effekt som är oberoende av andra predisponerande förhållanden som övervikt, fetma eller alkoholbruk. ”Hepatisk steatos kan ligga bakom den accelererade fibros som observeras vid genotyp 3-infektion”, säger hon. ”Andra förändringar i lipoproteinmetabolismen observeras också hos personer med genotyp 3, t.ex. hypokolesterolemi. Den exakta orsaken till lipidavvikelserna och steatosen är inte klar, men de orsakas nästan säkert av viruset eftersom framgångsrik behandling av hepatit C reverserar steatos och hypokolesterolemi hos dessa personer.”

Catherine Stedman

Vissa mekanismer som är ansvariga för hepatisk steatos är gemensamma för alla HCV-genotyper, inklusive ökad lipogenes, minskad fettsyraoxidation och minskad lipoproteinexport, enligt Everson. ”Genotyp 3 förstärker inte bara dessa störningar utan ökar också steatosen ytterligare via mer djupgående förändringar i många ytterligare lipidvägar. Det verkar som om genotyp 3, den äldsta subtypen i HCV-genotypspektrumet, har utvecklat komplexa processer för att överleva kroniskt i sin värd”, sade han.

I sin ledare föreslog Tapper och Afdhal att det finns en direkt korrelation mellan virusbelastning av genotyp 3 och graden av steatos. ”Den kliniska betydelsen av detta manifesteras tydligast av resultatet att när man jämför och kontrollerar för andra variabler är histologisk steatos förknippad med progression av fibros, främst i ,” skrev de. ”Behandling av viruset reverserar lyckligtvis denna effekt. Först visades i en grupp patienter som huvudsakligen behandlades med interferon-alfa monoterapi, de med upplevde ingen förändring av hepatisk steatos efter behandling, oavsett behandlingssvar. Omvänt minskade SVR avsevärt steatosen bland dem med infektion, men inte bland dem utan SVR. Denna effekt bekräftades senare i storskaliga randomiserade studier.”

Runt om i världen

Om de 54,3 miljoner fall av HCV-genotyp 3-infektion i världen, enligt Messina och kollegor baserat på 90 % av världens befolkning, förekommer tre fjärdedelar i Sydasien. Andra uppgifter tyder på att genotyp 3 också kan hittas i upp till 30 % av fallen i europeiska länder som Grekland, Polen och Nederländerna.

”Den globala spridningen av genotyp 3 beror sannolikt på att subtyp 3a är förknippad med injektionsmissbruk och på befolkningsmigrationen från länder där subtyp 3a dominerar, till exempel Indien och Pakistan”, skriver Messina och medarbetare.

Däremot är genotyp 1, den vanligaste genotypen i världen, mer dominerande i USA, Australien och Västeuropa.

Lee sade att i Kanada, där han vårdar patienter med HCV, är de flesta patienter med genotyp 3 invandrare från Pakistan och Indien. ”Den stora majoriteten av HCV-patienterna i många sydasiatiska regioner har genotyp 3-infektion”, konstaterade han. Medicinska injektioner på vissa platser i Sydasien och andra delar av världen är fortfarande inte steriliserade på rätt sätt, enligt Lee. ”En läkarmottagning i dessa regioner kan fortfarande vara ett utmärkt sätt att överföra HCV”, sade han.

Utmaningar i behandlingen

Bortsett från leverkomplikationer innebär genotyp 3 ständiga utmaningar när det gäller effektiva behandlingar. Genotyp 3 har förknippats med längre behandlingstid och sämre resultat. I synnerhet har tidiga direktverkande antivirala terapier inte lyckats uppnå höga SVR-frekvenser i denna patientpopulation.

Trots att man traditionellt placerar genotyperna 2 och 3 i samma grupp när man fattar beslut om behandlingsdos eller behandlingslängd, föreslår Javier Ampuero, MD, Manuel Romero-Gómez, MD, och K. Rajender Reddy, MD, att man inte grupperar de två tillsammans för analyser av SVR eller terapeutiska strategier. ”På senare tid har genotyp 2, till skillnad från genotyp 3, visat sig vara känslig för olika direktverkande antivirala läkemedel och därmed resultera i skillnader i SVR-frekvens. Med tanke på det senaste godkännandet av DAAs … och med nya förestående terapier är det viktigt att vi erkänner att genotyp 3 nu är den svårare genotypen att behandla”, skrev de i Alimentary Pharmacology and Therapeutics.

”Sofosbuvir har betydande effekt vid behandling av HCV-genotyp 3 och utgör ett stort framsteg för framgångsrik behandling”, sade Stedman.

Den nuvarande rekommendationen för behandling av patienter med genotyp 3 är sofosbuvir (Sovaldi, Gilead) plus ribavirin. American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Disease Society of America/International Antiviral Society-USA Recommendations for Testing, Managing and Treating Hepatitis C föreslår 12 veckors sofosbuvir och viktbaserat ribavirin för patienter med genotyp 2 och 24 veckors sofosbuvir och ribavirin för patienter med genotyp 3 (12 veckor om de har rätt till interferon).

Godkännandet av denna nukleotidanaloga NS5B-polymerashämmare hos patienter med genotyp 3 baserades på prövningar som FISSION, FUSION, POSITRON och VALENCE. Resultaten från VALENCE-studien presenterades vid The Liver Meeting 2013 och publicerades senare i The New England Journal of Medicine. Zeuzem och medarbetare rapporterade att kriteriet för SVR efter behandling med sofosbuvir och ribavirin i 12 veckor uppfylldes hos 93 % av patienterna med infektion av genotyp 2 och hos 85 % av patienterna med infektion av genotyp 3 efter 24 veckors behandling. Svarsfrekvensen var 91 % och 68 % för patienter med genotyp 3 utan respektive med cirros. ”Noterbart är att majoriteten av dessa patienter hade misslyckats med tidigare behandling och sofosbuvir kunde ge ett hållbart virologiskt svar”, säger huvudprövaren Stefan Zeuzem, MD, professor i medicin och chef för medicinavdelningen, Goethe University Hospital, Frankfurt, Tyskland, i ett pressmeddelande.

I regioner där sofosbuvir inte är tillgängligt fortsätter pegylerat interferon och ribavirin att vara den nuvarande vårdstandarden för patienter med genotyp

Framtida alternativ studeras

Sofosbuvir kan vara ett svar på hur man kan förbättra behandlingen av patienter med genotyp 3, men andra DAA:er och kombinationer visar också aktivitet.

”Andra regimer, huvudsakligen med hjälp av olika kombinationer av NS5B-polymerashämmare, NS5A-hämmare och proteashämmare, är under utveckling och kan i slutändan komma att användas för behandling av genotyp 3”, sade Everson.

FDA väntas fatta ett beslut om godkännande av den interferonfria kombinationen av sofosbuvir och NS5A-hämmaren ledipasvir (Gilead) hos patienter med genotyp 1 senast i oktober. När det gäller genotyp 3 visade data från den pågående ELECTRON-2-studien, som presenterades vid det 49:e årsmötet för European Association for the Study of the Liver i april, SVR 12 veckor efter behandling hos alla behandlingsnaiva patienter med genotyp 3 som studerades och som tilldelades den fasta kombinationen sofosbuvir och ledipasvir med ribavirin; SVR-frekvensen var 64 % utan ribavirin. ”Denna kombination kan kräva en 24 veckors duration eller tillägg av ribavirin för optimal aktivitet mot genotyp 3, särskilt för behandlingserfarna patienter med cirros”, sade Everson.

En annan NS5A-hämmare, daclatasvir (Bristol-Myers Squibb), har visat antiviral aktivitet för alla HCV-genotyper, inklusive genotyp 3. Everson citerade data från Sulkowski och medarbetare, som undersökte sofosbuvir och daclatasvir i 24 veckor. Resultaten visade på en SVR på 89 procent. ”Ytterligare studier pågår med denna regim”, sade han.

Andra NS5A-hämmare som studeras för genotyp 3 inkluderar MK-8742 (Merck) och GS-5816 (Gilead). Everson och kollegor presenterade data vid EASL 2014 som visar att GS-5816 kan ha ökad potens mot genotyp 3, sade han. Fas 2-resultaten visade att GS-5816 med sofosbuvir utan interferon eller ribavirin gav SVR hos 25 av 27 patienter med genotyp 3, enligt Everson.

”Framöver kommer kombinationer av pan-genotypiska direkta antivirala läkemedel sannolikt att förkorta kurerna och ge den förväntade höga graden av bibehållet viralt svar i genotyp 3 som vi har uppnått i genotyp 1”, säger Lawitz.

Eric J. Lawitz

Nukleosidpolymerashämmaren mericitabin och cyklofilinhämmaren alisporivir undersöks också för behandling av infektion av genotyp 3.

Det kan dessutom vara bra för det kliniska samfundet att titta på grundforskningen för att hitta ledtrådar till behandling av genotyp 3.

Firdaus och kollegor rapporterade i PLoS One att genetiska polymorfismer nära interleukin 28B-genen har lett till att HCV har försvunnit hos vissa patienter. De ville fastställa effekten av rs12979860 och rs8099917, interleukin 28B single nucleotide polymorphisms (SNPs), på patientpopulationer. Data visade på ett signifikant samband mellan rs12979860 och SVR hos patienter med genotyp 3-infektion. Dessutom fastställde forskarna att gynnsam CC/TT-allel vid rs12979860 och rs8099917 var dominerande vid båda allelerna. ”CC, TT de två gynnsamma markörerna vid SNPs rs12979860 och rs8099917 är starkt förknippade med uthålligt virologiskt svar i genotyp 3-infekterade populationer”, konstaterade forskarna. ”Denna information kommer att hjälpa kliniker att effektivt utforma responsbaserade behandlingsregimer.”

I en annan studie undersökte Eslam och kollegor SNPs nära interferon lambda 3-regionen, eller IFNL3-regionen, mot bakgrund av samband med SVR vid genotyp 1-infektion. Resultaten av en logistisk regressionsanalys visade att rs12979860 CC och rs8099917 TT oberoende förutspådde SVR.

Snabbt föränderlig miljö

De experter som HCV Next intervjuade sade att de förblir hoppfulla när det gäller behandlingen av genotyp 3-infektion.

”Den goda nyheten är att vi inser att genotyp 3 är annorlunda och svår och leder till mer progressiva sjukdomsassociationer”, sade Lawitz. ”Mer uppmärksamhet riktas mot genotyp 3, särskilt i utvecklingen av pan-genotypiska direkta antivirala läkemedel som är lika effektiva i genotyp 3 som i de andra HCV-genotyperna.”

Lawitz noterade dock att behandlingarna ”måste fortsätta att förbättras och optimeras.”

”Patienten med HCV-genotyp 3-infektion har gott om anledning att vara optimistisk”, sade Everson. – av Rob Volansky