Uterotoniska medel: En uppdatering

US Pharm. 2011;36(5):HS-36-HS-40.

I allmänhet börjar det tredje skedet av förlossningen med förlossningen av fostret och slutar med förlossningen av moderkakan och dess fastsatta hinnor. Om det finns tecken på komplikationer under eller efter förlossningen fastställer klinikern riskerna och bedömer situationen. Som ett resultat av detta har många myndigheter namngivit ett fjärde förlossningsskede som börjar med förlossningen av moderkakan och varar i flera timmar. Den vanligaste komplikationen under förlossningens tredje och fjärde stadium är postpartumblödning (PPH). Även om mödradödligheten håller på att sjunka är PPH fortfarande en av de främsta orsakerna till mödradödlighet.1

I USA är mödradödligheten cirka sju till tio kvinnor per 100 000 levande födslar. Nationell statistik tyder på att cirka 8 % av dessa dödsfall orsakas av PPH. Enligt statistik från Världshälsoorganisationen (WHO) beror dock 25 % av alla mödradödsfall i världen på PPH, vilket motsvarar mer än 100 000 mödradödsfall per år. Dessa mödrars död har allvarliga konsekvenser för det nyfödda barnet och eventuella andra familjemedlemmar.2

Om en komplikation uppstår under eller efter förlossningen kan rätt val och korrekt användning av ett eller två uterotoniska medel kontrollera PPH och minska mödradödligheten med upp till 40 %. Under många år har det uterotoniska medel som valts ut varit oxytocin med eller utan tillägg av methylergonovin. Methylergonovinampuller är instabila vid rumstemperatur och kräver därför särskilda temperatur- och ljusförvaringsförhållanden för att förbli effektiva. Misoprostol, ett oralt preparat av en prostaglandinanalog (PGE1), är å andra sidan en utmärkt kandidat på grund av dess uterotoniska egenskaper, enkel användning som ett oralt (vaginalt preparat används vanligen inte vid PPH) eller rektalt preparat, relativt låg kostnad i vissa områden och stabilitet vid hög temperatur. Ett fjärde medel som används är karboprost, en annan prostaglandinanalog med andra egenskaper. I denna artikel kommer vi att kortfattat gå igenom dessa fyra läkemedel och titta på deras för- och nackdelar som förstahandsbehandling vid behandling av PPH.3

Oxytocin (Pitocin)

Oxytocin är en syntetisk form av den nanopeptid som produceras i den bakre hypofysen. Den stimulerar det (övre) aktiva segmentet av myometriet att kontrahera rytmiskt, vilket förtränger spiralartärerna och minskar blodflödet genom livmodern.

Dosering: Syntetiskt oxytocin finns i ett antal olika koncentrationer och former: 10 USP U/mL injektionsflaska (1 mL), 20 U/1 000 mL LR/5% dextros och 30 U/500 mL LR. Alla kan förvaras i rumstemperatur.

För förlossningens tredje stadium doseras oxytocin med 10 till 40 U/L i IV-vätskan och ges som IV-infusion med en hastighet av 0,5 till 1 mU/min. Koncentrationen 30 U/500 ml används för induktion och ökning av förlossningen med en långsam infusion. Infusionshastigheten ska vara tillräcklig för att upprätthålla uteruskontraktiliteten. Plasmahalveringstiden för oxytocin är 1 till 6 minuter och det kliniska svaret är snabbt efter intravenös infusion. Administrering av intravenös infusion kräver användning av en infusionspump. Oxytocin kan ges som en intramuskulär (IM) injektion (total dos på 10 U) vid postpartumblödning, och det kliniska svaret inträffar inom 3 till 5 minuter. För kompletterande behandling av abort ges 10 till 20 mU/min upp till en total dos på 30 U/12 h.1

Oxytocin är kompatibelt med heparin, hydrokortisonnatriumsuccinat, insulin (vanligt), meperidin, morfin, kaliumklorid, B-vitaminkomplex med C och warfarin om det används som Y-administrering.

Oxytocinbiverkningar är mycket sällsynta, men enstaka illamående och kräkningar har rapporterats. Den enda allvarliga biverkningen är utspädningshyponatremi, som kan inträffa vid långvarig användning. Snabb intravenös infusion är förknippad med hypotension och takykardi. Detta läkemedel ska inte ges som intravenös bolus. Dinoprostone och misoprostol kan förstärka den terapeutiska effekten av oxytocin, och behandlingen måste ändras i enlighet med detta. Den enda kontraindikationen för användning av oxytocin skulle vara överkänslighet mot läkemedlet. Detta läkemedel är förmodligen det säkraste uterotoniska medlet.3

Methylergonovinmaleat (Methergine)

Methylergonovin är en halvsyntetisk ergotalkaloid som är FDA-godkänd för förebyggande och behandling av blödning efter förlossning och abort som orsakas av uterinatoni eller subinvolution. Methylergonovin orsakar en generaliserad glattmuskelkontraktion där de övre och nedre segmenten av uterus kontraherar tetaniskt.

Det finns tillgängligt som 0,2 mg tabletter och används 0,2 mg 3 till 4 gånger/dag i puerperium i 2 till 7 dagar. (Puerperium är den tidsperiod efter förlossningen då moderns livmoder krymper och de andra funktionella och anatomiska förändringarna från graviditeten har löst sig). Methylergonovins verkningsstart är inom 5 till 10 minuter med en biotillgänglighet på 60 %. IM-dosen är 0,2 mg efter förlossning i den främre axeln, efter förlossning av placenta eller under puerperiet; dosen kan upprepas vid behov med 2-4 timmars mellanrum. Insjuknandet av IM-dosen är 2 till 5 minuter, med en biotillgänglighet på 78 %. Detta läkemedel ska inte ges rutinmässigt genom intravenös administrering, och det måste kylas när det förvaras.4

Ergotalkaloider är kontraindicerade med potenta hämmare av CYP450 3A4 (inkluderar proteashämmare, azolantifunger och vissa makrolidantibiotika), med hypertoni, med toxemi och vid graviditet.

Försiktighet: Långvarig sammandragning av livmoderns kärl och/eller ökad myometrial tonus kan leda till minskat placentablodflöde. Detta har bidragit till fetal tillväxthämning hos djur. Methylergonovin är avsett att användas efter förlossningen av spädbarnet, och det går över i bröstmjölk. Detta läkemedel bör användas med yttersta försiktighet hos patienter med hypertoni eller preeklampsi, särskilt om efedrin (ett vasokonstriktivt medel) redan ges.5

Kombinationsprodukten oxytocin och ergometrin (Syntometrin) används inte i USA.

Misoprostol (Cytotec)

Det här läkemedlet är en syntetisk prostaglandin E1-analog som finns tillgänglig i form av 100- och 200-mcg tabletter. Misoprostol ökar uterintonus och minskar blödningen efter förlossningen. Det används i fyra olika fall enligt följande. Den första tillämpningen är inte aktuell på förlossningsavdelningen.

Förebyggande av NSAID-inducerade sår: Oral: 200 mcg 4 gånger/dag med mat; om det inte tolereras kan dosen minskas till 100 mcg 4 gånger/dag med mat. Dagens sista dos ska tas vid sänggåendet.

Postpartumblödning: Förebyggande eller behandling av allvarlig PPH i närvaro av livmoderatoni.

Medicinskt avbrytande av graviditet: Oral: Användning som tillägg till mifepriston för medicinsk avbrytning av en intrauterin graviditet. För detta ändamål administreras misoprostol 400 mcg oralt på dag 3 (2 dagar efter administrering av mifepriston) såvida inte abort har inträffat och bekräftats genom klinisk undersökning eller ultraljudsundersökning.

Förlossningsinduktion eller mognadslagring av livmoderhalsen (omärkta användningsområden): Intravaginal: 25 mcg (1/4 av en 100-mcg-tablett); kan upprepas med intervaller som inte är mer frekventa än var tredje till sjätte timme. Bör inte användas hos patienter med tidigare kejsarsnittsförlossning eller tidigare större livmoderkirurgi.4

Misoprostol är ett vattenlösligt läkemedel och absorberas snabbt efter sublingual, oral, vaginal och rektal användning. Den vanligaste metoden för administrering av misoprostol vid PPH är rektalt. Dosen varierar vanligtvis mellan 800 och 1 000 mcg. Efter rektal administrering bibehålls plasmanivåerna längre än vid sublingual administrering. Vid oral användning genomgår läkemedlet en serie kemiska reaktioner, som omvandlar det till en prostaglandin F-analog, som är mycket lik Hemabate (karboprost). Om Hemabate har misslyckats skulle det därför vara irrationellt att använda misoprostol. Detta läkemedel förvärrar inte bronkospasm hos patienter med astma, vilket är en fördel jämfört med Hemabate. En stor fördel med detta läkemedel är att det inte är värmekänsligt och kan förvaras på förlossningsavdelningar på sjukhus.6 Några rapporterade biverkningar är diarré, rysningar, pyrexi och huvudvärk.

Carboprost (Hemabate)

Prostaglandiner ökar livmoderns kontraktilitet och orsakar vasokonstriktion. Det prostaglandin som oftast används är 15-metylprostaglandin F 2a (Hemabate). Karboprost används för tre olika indikationer.

Refraktär postpartum uterusblödning: IM-dosering, initialt: 250 mcg; vid behov kan upprepas med 15-90 minuters intervall; maximal totaldos, 2 mg (8 doser).

Avbrytning: IM-dosering: 250 mcg, därefter 250 mcg med 1,5 till 3,5 timmars intervall, beroende på uterusrespons; en 500-mcg-dos kan ges om uterusresponset inte är adekvat efter flera 250-mcg-doser; överskrid inte 12 mg totaldos eller kontinuerlig administrering i >2 dagar.6

Hemorrhagisk cystit (omärkt/undersökande användning): Blåssköljning:

Läkemedlet levereras i 250-mcg- och trometaminampuller med 83-mcg/ml och ges som en ampull för IM-injektion. I 75 % av fallen uppnås ett framgångsrikt kliniskt svar inom 30 minuter. Det kliniska svaret kan förstärkas med samtidig användning av oxytocin. Detta läkemedel och andra uterotoniska medel är mindre effektiva vid chorioaminonit. Vid IM-administrering ges injektionen djupt och platsen roteras om upprepade injektioner behövs. Detta läkemedel ska inte ges IV eftersom det kan leda till bronkospasm, hypertoni, kräkningar eller anafylaxi. Karboprost måste kylas när det förvaras.7

De rapporterade biverkningarna inkluderar illamående, kräkningar, diarré, bronkospasm och hypertoni. Rekommendationen är att läkemedlet ges med försiktighet till patienter med lever- eller kardiovaskulär sjukdom, astma eller överkänslighet mot läkemedlet.

Slutsatser

På förlossningsavdelningar är oxytocin vårdstandard för behandling av PPH, och det bör inte ske någon förändring av denna praxis. Kostnaden för oxytocin är relativt låg och det är lätt tillgängligt. Nya WHO-riktlinjer om förebyggande av PPH rekommenderar att oxytocin används av kunnig klinisk personal, men detta bör inte hindra personal som är kunnig i att administrera uterotonika (men som inte är kunnig i aktiv hantering) från att administrera läkemedlet. På enheter med aktiv hantering av förlossningens tredje stadium måste personalen utbildas för att säkerställa att de har kompetens att använda injicerbara uterotonika och att genomföra protokollen. På enheter där denna kompetensnivå inte finns tillgänglig kan misoprostol övervägas som det bästa läkemedlet, och det rekommenderas att börja med den lägsta effektiva dosen för att undvika detta läkemedels biverkningar8.

Och även om profylaktisk IV- och IM-användning av ergotalkaloider under förlossningens tredje stadium är effektiv för att minska blodförlusten och förebygga PPH, är biverkningarna av dessa medel (kräkningar, blodtrycksförhöjning och smärta efter förlossningen som kräver analgesi), i synnerhet via IV-administrationsvägen, inte särskilt gynnsamma.

Användningen av metylergonovin plus oxytocin var förknippad med en liten men signifikant minskning av förekomsten av PPH (blodförlust ≥500 ml) jämfört med enbart oxytocin oavsett dos (5 U eller 10 U). Andra studier visar ingen skillnad i svår PPH (blodförlust ≥1 000 mL) med kombinationen metylergonovin-plus-oxytocin. Tillägget av methylergonovin till oxytocin ökade dock förekomsten av högt blodtryck och kräkningar, och dessa skadliga effekter bör beaktas när man bestämmer den bästa terapin.1

Oxytocin är det läkemedel som är det bästa för att förebygga PPH eftersom det är minst lika effektivt som ergotalkaloider eller prostaglandiner och har färre biverkningar. Misoprostol har en roll i förebyggandet av PPH. Detta läkemedel har fler biverkningar, men är billigt, värme- och ljusbeständigt och kräver inga sprutor eller parenterala färdigheter.

1. Gungorduuk K, Asicioglu O, Besimoglu B, et al. Användning av intraumbilikal venininjektion av oxytocin i rutinpraxis med aktiv hantering av förlossningens tredje stadium: en randomiserad kontrollerad studie. Obstet Gynecol. 2010;116(3):619-624.
2. Jongkolsiri P, Manotaya S. Placental cord drainage and the effect on the duration of third stage labor, a randomized controlled trial. J Med Assoc Thai. 2009;92(4):457-460.
3. Rogers MS, Yuen PM, Wong S. Avoiding manual removal of placenta: evaluation of intra-umbilical injection of uterotonics using the Pipingas technique for management of adherent placenta. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(1):48-54.
4. Parsons SM, Walley RL, Crane JM, et al. Rectal misoprostol versus oxytocin in the management of the third stage of labor. J Obstet Gynaecol Can. 2007;29(9):711-718.
5. Derman RJ, Kodkany BS, Goudar SS, et al. Oral misoprostol in preventing postpartum haemorrhage in resource-poor communities: a randomized controlled trial. Lancet. 2006;368:1248-1253.
6. Magann EF, Evans S, Chauhan SP, et al. Längden på förlossningens tredje stadium och risken för postpartumblödning. Obstet Gynecol. 2005;105:290-293.
7. Hofmeyr GJ, Walraven G, Gulmezoglu AM, et al. Misoprostol to treat postpartum hemorrhage: a systematic review. BJOG. 2005;112:547-553.
8. Magann EF, Lanneau GS. Tredje skedet av förlossningen. Obstet Gynecol Clin North Am. 2005;32:323-332.