Urinvägsinfektion orsakad av Corynebacterium urealyticum hos mottagare av njurtransplantat: En underdiagnostiserad etiologi för obstruktiv urropati och transplantatdysfunktion – resultat av en prospektiv kohortstudie | Clinical Infectious Diseases

Abstract

Bakgrund. Corynebacterium urealyticum är en orsak till urinvägsinfektion och inkapslande cystit eller pyelit. Information om denna infektion hos njurtransplantatmottagare bygger på fallrapporter. Vi meddelar den första prospektiva epidemiologiska studien för denna population.

Metoder. Vi valde ut en kohort av 163 njurtransplantationsmottagare som screenades för urinvägsinfektion på grund av C. urealyticum. Långtidsinkubation och speciella medier användes för odling av C. urealyticum. Kohorten observerades i genomsnitt 26,2 månader (standardavvikelse, 8,7; intervall, 1-36 månader). Riskfaktorer och resultat bedömdes.

Resultat. Vid baslinjen hade 16 (9,8 %) av 163 patienter C. urealyticum-bakteriuri (6 var asymtomatiska, 9 hade akut cystit och 1 hade encrusting pyelitis). Oberoende riskfaktorer (bedömda genom multivariat analys) för C. urealyticum-infektion i urinvägarna var: antibiotikaadministration under den föregående månaden (oddskvot 8,04; 95 % konfidensintervall 1.57-41,06; P=.012), anamnes på nefrostomi (oddskvot, 51,59; 95 % konfidensintervall, 3,62-736,06; P=.004) och kolonisering av huden (oddskvot, 208,35; 95 % konfidensintervall, 21,54-2015,22; P<.001). Förekomst av symtom på urinvägsinfektion i >1 månad (oddskvot, 27,7; 95 % konfidensintervall, 2,55-300,5; P=.006) och obstruktiv uropati (oddskvot 25,9; 95 % konfidensintervall, 4,43-152,31; P<.001) var mer frekventa under uppföljningen hos patienter med C. urealyticum-bakteriuriurie.

Slutsatser. När man specifikt testar för C. urealyticum-bakteriuri är C. urealyticum-bakteriuri mer vanligt förekommande än vad man tidigare trott hos njurtransplanterade patienter, och det är nära relaterat till obstruktiv uropati. Framtida studier är nödvändiga för att fastställa relevansen av att behandla infektionen under uppföljning efter njurtransplantation.

Corynebacterium urealyticum (tidigare känt som Corynebacterium grupp D2) är en grampositiv bacillus med speciell tropism för urinvägarna. Denna bakterie kan syntetisera struvitstenar (på grund av sin starka ureasaktivitet) och utveckla krystad pyelit och cystit . När det gäller mottagare av njurtransplantat har denna infektion beskrivits i samband med obstruktiv uropati, fel på transplantatet och förlust av transplantatet . C. urealyticum kan lätt förbises på grund av dess protetiska kliniska manifestationer och eftersom detektion av den kräver inkubation av urinodling i 48-72 h. I den här studien observerade vi prospektivt en kohort av njurtransplanterade mottagare ur klinisk och mikrobiologisk synvinkel för att bedöma riskfaktorer och konsekvenserna av denna bakterieinfektion.

Metoder

Studieuppläggning. Studien utvecklades vid universitetssjukhuset 12 de Octubre, ett sjukhus med 1300 sängplatser där >2000 njurtransplantationer har utförts. Protokollet godkändes av den lokala etikkommittén för kliniska undersökningar (University Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spanien). Under en period av 13 månader rekryterade vi prospektivt 163 njurtransplanterade personer: 100 som i följd besökte njurtransplantationsenhetens kontor och 63 som i följd var inlagda på sjukhusavdelningen på avdelningen för nefrologi i ⩾2 dagar (med eller utan symtom på urinvägsinfektion vid rekryteringstillfället). Tjugofem av 63 patienter som togs in på sjukhuset hade fått njurtransplantation under de föregående 7 dagarna. Alla mottagare fick profylaktisk cotrimoxazol under de första 6 månaderna efter transplantationen.

Hantering och uppföljning. Följande patientuppgifter samlades in vid rekryteringen: Ålder, kön, transplantationsdatum, urinvägsinfektion under föregående månad (ja eller nej), antal episoder av akut avstötning, antibiotikaanvändning under föregående månad, typ av immunsuppression, förekomst av obstruktiv uropati och anamnes på urologiska manipulationer (urologisk kirurgi efter transplantation, cystoskopi, nefrostomi, ureterkateterisering eller insättande av uretralkateter under >1 månad). Den första rekryteringsdagen utfördes urinodling och inguinal hudodling för alla patienter.

Fallpatienter vars urin- och/eller hudodlingar var positiva för C. urealyticum utvärderades varje månad. Vid varje besök tillfrågades patienten om förekomsten av symtom från urinvägarna (symtom från nedre urinvägarna, buksmärta över transplantatet eller förekomst av blod eller lithiasis i urinen), och pH och sediment i urinen bedömdes. Nya odlingar av urin och inguinalhud utfördes vid varje besök. Under långtidsuppföljningen samlades följande utfallsposter in: antal sjukhusdagar, njurfunktion, antal episoder av akut avstötning, transplantatförlust och dödlighet, behov av derivativa ingrepp i urinvägarna och antal urinvägsinfektioner.

Mikrobiologiska studier. Urinprover togs med clean-catch-metoden eller genom urinkateter. En uppmätt volym urin (5 µl) inokulerades genom att den ströks över hela ytan av 2 standardmedier (5 % fårblodagar och MacConkey-agar) och 1 selektivt medium för C. urealyticum. Det selektiva mediet innehöll hjärtinfusionsagar (40 g/L), l-cystein (0,128 g/L), urea (20 g/L), fenolrött (0,01 g/L), glukos (10 g/L), Tween-80 (10 g/L), polymixin B (2 500 U/L), aztreonam (16 mg/L), fosfomycin (50 mg/L) och amfotericin B (2 mg/L). Mediets slutliga pH-värde var 6,8. Urinsedimentet bedömdes mikroskopiskt för varje prov. Signifikant hematuri eller pyuri definierades genom närvaron av ⩾5 RBC eller WBC per högkraftigt fält.

För studien av inguinala hudkolonisationen togs provet från ett hudområde på 2 cm2 vid ljumsken. Huden gnuggades under 30 s med en bomullspinne fuktad i tvättvätska, enligt beskrivning på annat ställe . Svabben fördes in i ett rör med 2 mL tvättvätska och trycktes ut genom att trycka och rotera den mot rörets sida i 30 s. Denna lösning späddes (1:100) i tvättvätska och 2 plattor som innehöll det selektiva mediet inokulerades med 10 µL av båda vätskorna (utspädda och outspädda lösningar).

Alla agarplattor inokulerades vid 35 °C i 72 h. Isolering av ett obegränsat antal kolonier från urin ansågs vara ett positivt resultat. Kolonier som misstänktes vara C. urealyticum undersöktes med gramfärgning. De coryneformade bakterierna ströks ut på Christensen urea agar och på 5 % fårblod agar. Definitiv identifiering av en urealytisk mikroorganism som C. urealyticum utfördes med hjälp av API Coryne-systemet . Antimikrobiell känslighet utfördes på alla C. urealyticum-stammar genom agarutspädningsmetoden med hjälp av Mueller Hinton-agar med 5 % fårblod.

Kliniska definitioner. En patient ansågs ha cystit orsakad av C. urealyticum om han eller hon hade symtom på nedre urinvägsinfektion plus leukocyturi och ⩾2 urinprov positiva för C. urealyticum. En patient ansågs uppleva en urinkolonisering med C. urealyticum om han eller hon var asymtomatisk men om urinodlingen var positiv för denna bakterie. Cystit klassificerades godtyckligt som akut (symtom närvarande i <4 veckor) eller kronisk (symtom närvarande i >1 månad). Pyelonefrit definierades som förekomst av feber (>38°C), flanksmärta eller buksmärta över njurtransplantatet och påvisande av C. urealyticum i urin och/eller blod. Inkrystad cystit diagnostiserades cystoskopiskt genom förekomst av kronisk inflammation i blåsans slemhinna med ulcerativa lesioner och genom förekomst av struvitstenar . Inkrystande pyelit definierades som förekomst av struvitinkrustationer på bäckenet vid kirurgisk inspektion.

Statistisk analys. Kontinuerliga variabler uttrycktes som medelvärde ± SD för dem med normalfördelning av testresultaten. Kategoriska variabler uttrycktes som procentandelar. Studentens oparade t-test användes för att jämföra kontinuerliga variabler, och χ2- eller Fishers exakta test användes för att jämföra proportioner. Alla statistiska tester var tvåsidiga och tröskeln för statistisk signifikans var P<.05.

Statistiskt signifikanta variabler (P<.05) i den univariata analysen infördes i en multivariat modell med hjälp av framåtgående stegvis logistisk regression (SPSS-programvara, version 12.0 ) för att identifiera de oberoende riskfaktorerna för C. urealyticum-infektion och de oberoende utfallshändelserna.

Resultat

Etthundrasextiotre njurtransplantationsmottagare ingick i studien (107 män och 56 kvinnor). Medelåldern var 44,8±12,9 år (intervall 18-70 år). Kulturresultat vid baslinjen visade C. urealyticum i urinen hos 16 patienter (9,8 %) och C. urealyticum-kolonisering av huden hos 22 patienter (13,5 %).

Studie av riskfaktorer. Riskfaktorer för bakteriuri på grund av C. urealyticum vid baslinjen sammanfattas i tabell 1. Riskfaktorer som bestämdes genom univariat analys var ålder (medelålder, 50,8 år för dem med bakteriuri jämfört med 44,1 år för dem utan bakteriuri; P<.05), kvinnligt kön (P<.05), urinvägsinfektion av någon etiologi under den föregående månaden (P<.001), antibiotikaadministration under föregående månad (P<.01), förekomst av en uretruskateter i >1 månad (P<.05), tidigare nefrostomi (P<.05) och hudkolonisering av C. urealyticum (P<.001). I den multivariata analysen upptäcktes följande oberoende riskfaktorer: antibiotikaadministration under föregående månad (OR, 8,04; 95 % CI, 1,57-41,06; P=.012), tidigare nefrostomi (OR, 51,59; 95 % CI, 3,62-736,06; P=.004) och hudkolonisering med C. urealyticum (OR, 208,35; 95 % CI, 21,54-2015,22; P<.001).

Kliniska och mikrobiologiska uppgifter. Det fanns 16 patienter med bakteriuri från C. urealyticum (6 som var asymtomatiska, 9 med akut cystit och 1 med inkrusterande pyelit). Symptomen på cystit liknade dem som producerades av andra bakterier. Nio av tio patienter fick symtom första gången C. urealyticum isolerades i urin, medan de återstående fick symtom en månad efter den första isoleringen av bakterien i urin. Tabell 2 innehåller laboratoriedata för patienterna med bakteriuri. Symptomatiska patienter uppvisade oftare alkalisk urin (pH >7), hematuri och struvitsten än asymtomatiska personer. På grund av det lilla antalet fall i varje grupp är skillnaderna inte statistiskt signifikanta.

Nio av tio symtomatiska försökspersoner uppvisade >2,5×104 kolonibildande enheter (cfu) per mL av C. urealyticum i urin. Däremot hade alla asymtomatiska personer <2,5×104 cfu/mL av bakterien. Femton (93 %) av 16 stammar av C. urealyticum växte på selektivt medium, men endast 3 (18 %) av 16 stammar växte på fårblodagar. Selektivt medium gav därför en 5-faldig ökning av återvinningen av C. urealyticum i urin (P<.001). I de 3 fall av isolering i konventionellt medium upptäcktes dessutom inte bakteriernas närvaro före 48 timmars inkubation. Alla isolerade C. urealyticum-stammar var mottagliga för vankomycin och teicoplanin och uppvisade olika nivåer av resistens mot andra antibiotika (tabell 3).

Behandling och uppföljning. Åtta symtomatiska personer med bakteriuri på grund av C. urealyticum behandlades med teicoplanin (100-400 mg intramuskulärt per dag i 14 dagar), och 2 behandlades med vankomycin (20-40 mg/kg per dag i 14 dagar). Två asymtomatiska patienter fick teicoplanin som profylax. Kirurgisk resektion av lithiasis var nödvändig för patienten med inkrustande pyelit.

Kohorten hade en genomsnittlig uppföljningstid på 26,2 månader (SD, 8,7; intervall, 1-36 månader). Utvecklingen av försökspersoner med bakteriuri, hudkolonisering av C. urealyticum eller båda var som följer: 3 av 10 symtomatiska patienter som initialt behandlades fick återfall i symtomatisk bakteriuri under de följande 3 månaderna. Fem av 9 försökspersoner som endast uppvisade hudkolonisering vid rekryteringen utvecklade bakteriuri under de följande månaderna (alla asymtomatiska).

Resultaten för dem med och utan bakteriuri från C. urealyticum jämfördes. Följande händelser var vanligare hos dem med bakteriuri (tabell 4): sjukhusvistelse i >30 dagar (P<.05), behov av kirurgiska derivatprocedurer eller nefrostomi (P<.001), >3 episoder av urinvägsinfektion (P<.05) och förekomst av symtom på urinvägsinfektion i >1 månad (P<.001). I multivariat analys var 2 händelser oberoende förknippade med C. urealyticum-bakteriuri under långtidsuppföljningen: närvaro av symtom på urinvägsinfektion i >1 månad (OR, 27.7; 95 % CI, 2,55-300,5) och obstruktiv uropati (OR, 25,9; 95 % CI, 4,43-152,31).

Diskussion

I tidigare rapporter har C. urealyticum-infektioner och deras komplikationer bland njurtransplantatmottagare , men såvitt vi vet är detta den första studien som prospektivt har sökt efter förekomsten av denna infektion i en kohort av njurtransplantatmottagare. Denna strategi gjorde det möjligt att beräkna frekvensen av denna urinvägsinfektion, dvs. 9,8 %. Denna frekvens är mycket högre än den som konstateras i den allmänna befolkningen som tas in på sjukhus (0,1 % i en studie och 0,33 % i en annan). Det bör påpekas att i den aktuella studien ansågs varje bakterieantal i urinen vara positivt. Men även om endast kulturer med detektion av >105 cfu/mL av C. urealyticum beaktas (5 av 163) är frekvensen 3 %, vilket är högre än i den oselekterade befolkningen . Njurtransplantatmottagare bör betraktas som en mycket högriskpopulation för denna typ av infektion.

Hudkolonisering med denna bakterie var en oberoende riskfaktor för urinvägsinfektion, men vi anser att förekomsten inte är tillräckligt hög för att införa denna screeningteknik i klinisk rutin. Systematisk screening för denna bakterie i urinprover är förmodligen inte indicerad, men det bör övervägas om en njurtransplanterad person upplever något av följande: kroniska symtom på urinvägsinfektion med negativa konventionella urinodlingar, alkalisk urin (pH >7), pyuri eller mikroskopisk hematuri utan alternativ förklaring, utveckling av struvitkristaller, obstruktiv uropati och inkrustande cystit eller pyelit. Det är viktigt att komma ihåg att C. urealyticum endast upptäcktes i selektivt medium eller efter långvarig inkubation, så klinisk misstanke bör meddelas mikrobiologen när urin skickas för odling.

I vår studie var tidigare manipulation av urinvägarna (inklusive nefrostomi) signifikant förknippad med C. urealyticum-infektion. Å andra sidan var denna infektion en oberoende riskfaktor för utveckling av obstruktiv uropati. Det är svårt att bedöma C. urealyticums roll i en sådan ond cirkel.

På grund av kohortens storlek kunde effekten av behandlingen av infektionen inte fastställas. I den aktuella studien behandlades patienter med symtomatiska infektioner med vankomycin (intravenös administrering) eller teicoplanin (intramuskulär administrering). I framtiden bör man testa den kliniska användbarheten av orala medel, såsom linezolid, för behandling av denna urinvägsinfektion. Linezolid har visat god aktivitet in vitro mot C. urealyticum , men ingen klinisk erfarenhet har rapporterats. Storleken på föreliggande studie är inte tillräcklig för att bedöma relevansen av profylaktisk behandling av asymtomatiska personer.

Studien har vissa begränsningar. Patienterna valdes inte systematiskt; de var konsekutiva njurtransplantatmottagare som besöktes på kontoret eller sjukhusavdelningen, oavsett tid sedan transplantationen. Patienter utan urin- eller hudisolering av C. urealyticum vid baslinjen följdes inte upp med nya odlingar. Eftersom dessa försökspersoner kan ha utvecklat infektionen senare kan vi inte vara säkra på om incidensen av denna infektion är ännu högre än den som upptäcktes i vår studie.

Som ett resultat av denna studie drar vi slutsatsen att urinvägsinfektion på grund av C. urealyticum är en underdiagnostiserad infektion hos njurtransplanterade mottagare. Den bör övervägas för varje njurtransplanterad mottagare med obstruktiv uropati, främst i närvaro av alkalisk urin, struvitlitiasis och/eller ”steril” pyuri. Dess behandling kan vara avgörande för att förebygga nya komplikationer, såsom encrusting cystitis eller encrusting pyelitis .

Acknowledgments

Vi tackar Martin J. Smyth för granskning av den engelska versionen av manuskriptet.

Finansiellt stöd. F.L.-M. fick stöd av ett bidrag från Fundación Mutua Madrileña.

Potentiella intressekonflikter. Alla författare: inga intressekonflikter.

.