Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma: Long-Term Follow-Up from a Large Institution

Introduktion

Undifferentierat pleomorft sarkom (UPS), som tidigare beskrevs som malignt fibröst histiocytom (MFH), utgör en diagnostisk och terapeutisk utmaning. MFH beskrevs första gången 1964,1 och representerade tidigare en grupp mjukdelssarkom (STS) som ansågs vara av trolig fibrohistiocytär eller fibroblastisk härstamning. MFH-klassificeringen avskaffades dock enligt Världshälsoorganisationens (WHO) riktlinjer för klassificering av STS 2002 på grund av avsaknaden av verkligt histiocytärt ursprung och hade ersatts av termen UPS.2-5 Diagnosen UPS baserades uteslutande på avsaknaden av en specifik differentieringslinje och var en utmaning trots avancerad teknik och noggrann histologisk undersökning.6

UPS var en av de vanligaste STS som främst förekom hos patienter mellan 50 och 70 år.7 Majoriteten av UPS förekom i extremiteterna, den kunde också hittas i andra delar av kroppen som bröstvägg, retroperitoneum, huvud och hals och så vidare.7 Aggressiv kirurgisk resektion förblev den huvudsakliga behandlingen. Lokalt återfall förekom hos 13-42 % av patienterna och fjärrmetastaser kunde hittas hos 31-35 % av patienterna trots aggressiv kirurgi.7-9 Enligt tidigare rapporter kan kemoterapi vara palliativ även om den hade visat vissa fördelar.10 Och strålbehandling skulle kunna användas för lokal kontroll, men cirka 3-5 % av UPS inträffade på en tidigare plats för terapeutisk strålning för en orelaterad malignitet, vilket gör strålbehandling kontroversiell.11

För närvarande är det brådskande att klargöra och uppdatera prognosen för patienter som lider av UPS med en lång uppföljningsperiod på grund av förändringar i klassificeringskriterierna. Därför genomförde vi denna studie som syftar till att analysera de klinikopatologiska egenskaperna hos UPS och identifiera prognostiska faktorer med en lång uppföljningsperiod.

Material och metoder

Patienturval

Mellan november 2004 och juli 2016 behandlades 130 UPS-patienter på vårt sjukhus. Alla patienter registrerades i en datoriserad databas under sin sjukhusvistelse och uppföljningsdata registrerades för varje patient. Den här studien godkändes av den etiska kommittén vid Fudan University Shanghai Cancer Center och utfördes mot bakgrund av de godkända riktlinjerna. Skriftligt informerat samtycke inhämtades från alla patienter. Patienterna skulle ingå i denna studie om de uppfyllde följande kriterier: (1) kirurgiska resektioner utfördes på vårt sjukhus, patienter som endast fick kemoterapi och/eller strålbehandling exkluderades, (2) patienter med andra typer av tumörer synkrona exkluderades, (3) histologiskt bekräftad diagnos av UPS, och (4) uppföljningsdata registrerades fullständigt. Klinisk information såsom patientens demografi, tumöregenskaper (plats, storlek, grad och djup), resektionskvalitet, historia av tidigare behandling, AJCC-stadium, viktiga strukturer (ben, kärl och/eller nerv) som är involverade eller inte, och adjuvant behandling kunde hittas i vår datoriserade databas. Slutligen skrevs 100 UPS-patienter med primära eller recidiverande tumörer in i vår studie.

Resektionerna klassificerades i två grupper: grov tumörresektion (R0) och palliativ resektion (R1/R2). R0 = hänvisade till mikroskopiska tumörnegativa operationsmarginaler; R1 = hänvisade till mikroskopiska tumörpositiva operationsmarginaler; och R2 = hänvisade till makroskopiska tumörpositiva operationsmarginaler. Tumörstorlekar (T-stadium) mättes genom den längsta diametern med hjälp av prover som resecerats efter operationen och klassificerades i två grupper, T1 (5 cm) och T2 (>5 cm) (figur 1). Tumörer som uppstod ovanför den ytliga fascian utan invasion av fascian och tumörer som uppstod under den ytliga fascian med invasion genom fascian klassificerades som ytligt respektive djupt belägna tumörer. Retroperitoneala tumörer definierades också som djupt belägna tumörer. Tumörgrad (G2/G3) definierades enligt FNCLCC:s (French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group) graderingssystem.12 Alla tumörer graderades enligt AJCC-standarderna från 2010.13 Viktiga involverade strukturer innebar att minst en struktur, t.ex. ben, blodkärl eller nerv, invaderades av tumören. Informationen om tumördjup, resektionskvalitet, tumörgrad och viktiga involverade strukturer fastställdes genom operationsrapporten och/eller patologirapporten. Alla histopatologiska prover bekräftades vid Institute of Pathology of Fudan University Shanghai Cancer Center av två patologer (figur 2).

Figur 1 Representativa bilder av MRT (A&B).

Figur 2 Representativa bilder av UPS färgat med hematoxylin och eosin: (A) 100x; (B) 200x; (C) 400x.

Följdata och statistisk analys

Den totala överlevnadstiden (OS) beräknades från operationsdatum till dödsdatum eller sista uppföljningstid. Lokal recidivfri överlevnadstid (LRFS) och metastasfri överlevnadstid (MFS) mättes från datumet för kirurgisk resektion till datumet för patologisk eller radiografisk bestämning av recidiverande eller metastaserande sjukdom, respektive. För patienter som levde eller som inte hade några uppgifter om lokalt återfall eller fjärrmetastaser censurerades uppföljningen vid tidpunkten för den sista uppföljningen. Uppföljningsdata samlades in genom telefonsamtal och medicinska journaler. Alla 100 patienter följdes upp till antingen januari 2019 eller dödsdatum.

Median OS, LRFS och MFS uppskattades med Kaplan-Meier-metoden. Logrank-testet användes för att identifiera potentiella prognostiska faktorer såsom tumörstorlek, tumördjup, resektionskvalitet, tumörgrad och så vidare. Och Cox proportional hazards regressionsmodellering tillämpades för att utföra univariata analyser och multivariata analyser. Faktorerna skulle sättas in i multivariat analys om de var signifikanta i den univariata analysen. Alla statistiska analyser utfördes med SPSS 21.0 och signifikansnivån för all statistik sattes till P<0,05.

Resultat

Patientkaraktäristik

I den här studien analyserades omfattande data om 100 UPS-patienter som genomgick operationer på Fudan University Shanghai cancercenter mellan november 2004 och juli 2016. Data inklusive patientdemografi, tumöregenskaper och så vidare listas i tabell 1. Det fanns 60 män och 40 kvinnor och medianåldern var 58,5 år (intervall 15-85 år). Femtiotvå patienter presenterade primära sjukdomar och övriga 48 patienter presenterade återkommande sjukdomar. De vanligaste platserna var extremiteterna (n=55), följt av bålen (n=35) och retroperitoneum (n=9). Medianstorleken på tumören var 5,75 cm (intervall 1-30 cm). Av alla 100 patienter presenterade 49 patienter T1 (5cm) stadium och 51 patienter presenterade T2 (>5cm) stadium. Dessutom fanns det 2 patienter med tumörer som förekom i huvudet respektive vänster förmak. Fyrtionio patienter presenterade tumörer som invaderade djupt, vilket var jämförbart med 51 patienter med ytlig tumör. Enligt FNCLCC:s graderingssystem var tumörgraderna hos 45 patienter av intermediär grad (G2) och de övriga 55 patienternas grader var av hög grad (G3). R0-resektioner tillämpades för 72 fall medan de övriga 28 patienterna genomgick R1/R2-resektioner. Enligt den senaste AJCC-standarden för STS från 2010 hade 46 patienter stadium II och 54 patienter stadium III/IV. Viktiga strukturer inklusive ben, kärl eller nerv som invaderats av tumörer kunde hittas hos 27 patienter enligt de kirurgiska rapporterna, och den mest frekvent invaderade strukturen var nerv (n=12), följt av blodkärl (n=11) och ben (n=11). Postoperativa adjuvanta behandlingar tillämpades på 31 patienter, varav 19 patienter fick adjuvant strålbehandling, 11 patienter fick kemoterapi och 1 patient fick båda. Under uppföljningen drabbades 40 patienter av postoperativ lokalrecidiv och 25 patienter uppstod fjärrmetastaser, där främst metastaser till lungan (n=14).

Tabell 1 Patientkarakteristik

Dataanalys

Uppdaterat till januari 2019 avled 56 patienter av sjukdom eller dess komplikationer. Medianuppföljningstiden var 94 månader (intervall 1,5-154 månader). 5 års OS-frekvens, 5 års LRFS-frekvens och 5 års MFS-frekvens var 53 %, 55 % respektive 70 %. Medianvärdet för OS var 70,5 månader (95 % KI, 35,5-105,5 månader), medan medianvärdet för LRFS och MFS ännu inte har uppnåtts.

Faktorer som påverkar OS, LRFS och MFS i univariata analyser och multivariata analyser anges i tabellerna 2-4 respektive. I den univariata analysen uppvisade patienter med ålder >60 år vid operationen markant kortare LRFS jämfört med patienter med ålder ≤60 år , medan skillnaden i OS och MFS mellan de två grupperna inte var statistiskt signifikant (p=0,0634 respektive p=0,6745). När det gäller presentationstyp uppvisade recidiverande sjukdomar en sämre OS och LRFS än primära sjukdomar , medan det inte fanns någon signifikant skillnad mellan de två grupperna för MFS (p=0,6991). När det gäller tumörstorlek hade T1-stadiet ett gynnsamt resultat för OS (HR=2,552; 95 % CI, 1,493-4,36; p= 0,0004; figur 3B); dock observerades ingen signifikant skillnad mellan de två grupperna för LRFS (p=0,5211) och MFS (p=0,0570). Jämfört med patienterna med tumörer ovanför den ytliga fascian skulle patienterna med tumörer som ligger djupt leda till en kortare OS (HR=1,894; 95 % KI, 1,116-3,214; p=0,0160) och MFS (HR=2,192; 95 % KI=1,006-4,773; p=0,0438; Figur 4C) annat än LRFS (p=0,5265). Liknande resultat observerades också för resektionskvaliteten, R1/R2-resektioner skulle signifikant minska OS-tiden (HR=1,966; 95 % CI, 1,072-3,608; p=0,0112) och LRFS-tiden (HR=1,953; 95 % CI, 0,9588-3,979; p=0,0328; figur 4A) jämfört med R0-resektioner. När det gäller tumörgrad uppvisade patienterna med intermediär grad (G2) en uppenbart längre LRFS-tid jämfört med dem med hög grad (G3) (HR=2,55; 95 % CI, 1,369-4,748; p=0,0072; figur 4B). Dessutom var AJCC-stadiet och viktiga involverade strukturer signifikant förknippade med OS, respektive . I den här studien hade andra prognostiska faktorer som kön, tumörlokalisering, adjuvant kemoterapi och strålbehandling inga signifikanta skillnader i OS, LRFS och MFS i univariata analyser.

.

Tabell 2 Faktorer som påverkar OS i univariat analys och multivariat analys

Tabell 3 Faktorer som påverkar LRFS i univariat analys och multivariat analys

Tabell 4 Faktorer som påverkar MFS i univariat analys och multivariat analys

Figur 3 (A) Överlevnadsresultat enligt presentationstyp av tumör för OS; (B) Överlevnadsutfall enligt tumörstorlek för OS, och (C) Överlevnadsutfall enligt viktiga strukturer involverade eller inte för OS.

Figur 4 (A) Överlevnadsutfall enligt resektionens omfattning för LRFS, (B) överlevnadsutfall enligt tumörgrad för LRFS och (C) överlevnadsutfall enligt tumördjup för MFS.

I multivariat analys var tumörpresentation (HR=1,821; 95 % KI, 1,050-3,157; p=0,033), tumörstorlek (HR=2,254; 95 % KI, 1,290-3,938; p=0,004) och viktiga involverade strukturer (HR=1,836; 95 % KI, 1,050-3,210; p=0,033) självständiga prognostiska faktorer som var associerade med OS. Samtidigt var ålder (HR=2,005; 95 % CI, 1,058-3,801; p=0,033), resektionskvalitet (HR=1,920; 95 % CI, 1,014-3,638; p=0,045) och tumörgrad (HR=2,717; 95 % CI, 1,322-5,585; p=0,007) oberoende prognostiska faktorer för LRFS och tumördjup var en oberoende prognostisk faktor för MFS (HR=2.219; 95% CI, 1,000-4,921; p=0,050).

Diskussion

Undifferentierat pleomorft sarkom (UPS), som tidigare kallades malignt fibröst histiocytom (MFH), var det vanligaste mjukdelssarkomet (STS). Diagnosen och behandlingen av denna subtyp av STS förblev dock en utmaning. För närvarande var den tillgängliga litteraturen om UPS begränsad på grund av uppdateringen av omklassificeringen av STS. För att bättre förstå det biologiska beteendet och de kliniska manifestationerna av UPS genomförde vi den här studien i syfte att beskriva de kliniska egenskaperna hos UPS och identifierade prediktorer för dåliga resultat.

I vår studie visade kön, inklusive 60 män och 40 kvinnor, som presenterade en liten könsbias, inga signifikanta skillnader i samband med OS, LRFS och MFS, vilket överensstämde med tidigare rapporter.14-17 När det gäller patienternas ålder, skiljde sig det optimala avgränsningsvärdet från 40 till 70 i olika rapporter.9,18-20 I den här studien var gränsvärdet för ålder 60, och ålder över 60 år visade en signifikant sämre LRFS i univariat analys, men multivariat analys omvärderade att ålder inte var en oberoende prediktor för LRFS, vilket var i linje med tidigare rapporter trots den lilla bias på det optimala gränsvärdet för ålder.

Jämfört med tumörer som uppstod i extremiteterna visade båltumörer ingen statistiskt signifikant skillnad för OS, LRFS och MFS i vår kohort. En rapport21 visade dock att tumör belägen i huvud och hals hade en gynnsam prognos på grund av en mindre storlek och en lägre grad i kontrast till Sabesan, som rapporterade att tumör i huvud och hals skulle ha ett dåligt utfall på grund av otillräcklig resektion.22 Sammanfattningsvis kan tumörens storlek, grad, djup eller viktiga strukturer som är involverade spela en avgörande roll för patientens prognos.

På grund av skillnader i diagnos- och behandlingsnivå presenterade nästan hälften av patienterna recidiverande sjukdomar i vår studie. Och vi fann att patienter med återkommande sjukdomar hade ett signifikant sämre resultat för OS och LRFS i univariat analys. Resultatet överensstämde med Lehnhardts och Guos studier.18,23 Dessutom var tumörpresentation en oberoende prediktor associerad med OS i multivariat analys. Denna upptäckt föreslog att den initiala behandlingen bör vara försiktig av experter inom sarkomområdet.

Med avseende på tumörstorlek skiljde sig det optimala avgränsningsvärdet från 5 cm till 10 cm i olika litteratur. Vi klassificerade patienterna i två grupper, T1 (5cm) gruppen och T2 (>5cm) gruppen. Multivariat analys visade att tumörstorlek var en oberoende prognostisk faktor för OS, vilket var i linje med Peiper och Ozcelik.16,24 Dessutom identifierade Roland att patienter med en tumör som var mindre än 10 cm hade ett gynnsamt utfall.14 Roland och Doussal rapporterade dessutom att större tumörstorlek var signifikant förknippad med en dålig prognos för MFS, trots att det fanns en liten bias i det optimala avgränsningsvärdet, vilket inte kunde observeras i vår studie.14,20 Vi trodde att dessa olika resultat i olika typer av litteratur kunde tillskrivas skillnaden i det optimala avgränsningsvärdet för tumörstorlek enligt Grimer’s forskning om storleksfrågor för sarkomer.25 På grund av det djupa läget, UPS generellt stora storlek, invaderade tumören ofta viktiga strukturer som blodkärl, nerv och ben. I denna kohort var involvering av viktiga strukturer en oberoende prognostisk faktor för OS. Därför förespråkade vi planresektion i professionellt sarkomcenter vid första besöket.

Enligt tidigare studier rapporterade vissa studier att djup tumör inte var relaterad till sämre OS,14,17,23 medan vissa studier visade att signifikant skillnad mellan djup tumör och ytlig tumör på OS eller DSS.16,24 I vår studie fann vi att patienter med djup tumör hade en sämre prognos för OS. Det fanns ingen signifikant effekt av den djupa tumören associerad med LRFS i viss litteratur, och vår studie var i linje med dem. Vi observerade dock att djup tumör hade ett sämre resultat på MFS, vilket överensstämde med Ozceliks studie.24

När det gäller resektionskvalitet visade vår studie att R0-resektion var en gynnsam prognostisk faktor för total överlevnad och överlevnad vid lokalrecidiv, medan det inte fanns någon signifikant skillnad för MFS mellan patienter med R0-resektion och patienter med R1/R2-resektion. Våra resultat stöddes av tidigare studier,14,16,23,24,26 och dessa data manifesterade att tydlig kirurgisk marginal var en gynnsam prognostisk faktor för lokalrecidiv. Så vi gjorde vårt bästa för att få en tydlig kirurgisk marginal och förespråkade utvidgad resektion för patienter som hade oplanerade resektioner på vårt center.

Tumörgradens inflytande på prognosen rapporterades av majoriteten av litteraturen. Enligt det franska Federation of Cancer Centers Sarcoma Group (FNCLCC) graderingssystem12 klassificerade vi patienterna i två grupper , och våra resultat visade att patienter med höggradig tumör uppvisade ett negativt resultat i samband med LRFS. Patienternas AJCC-stadium utvärderades också i vår studie, och vi fann en signifikant skillnad mellan AJCC-stadiet och OS. Hsu visade att stadium III/IV var korrelerat med sämre OS och MFS,17 medan Winchester fann ett samband mellan AJCC-stadium och LRFS och MFS.27 Generellt sett uppvisade avancerade patienter ett sämre utfall i alla typer av tumörer, så vi förespråkade tidig diagnos och tidig behandling.

Vad gäller postoperativ adjuvant terapi förblev adjuvant kemoterapi kontroversiell i UPS och vår studie visade ingen fördel av det, vilket överensstämde med vissa rapporter.10,28,29 Det konstaterades dock att det maligna beteendet hos UPS kan vara relaterat till epitelial-mesenkymal övergång (EMT) i en transformationsstudie, och uttrycket av vissa gener som laptm4a och laptm4b relaterade till kemoterapiresistens hittades också, vilket har rapporterats i andra kemoresistenta tumörer som bröstcancer.30 Denna forskning hjälpte oss att förstå de molekylära egenskaperna hos UPS djupare, och gav oss en viss förståelse för UPS kemoterapiresistens. Dessutom hittades några nya fusionsgener inklusive PDGFRA-MACROD2, NCOR1-MAP2K1 i Zhengs forskning, vilket gav en viktig ledtråd för riktad terapi.31 När det gäller adjuvant strålbehandling rapporterade Belal9 att adjuvant strålbehandling var relaterad till en minskad risk för lokalrecidiv och Hsu17 visade att den kunde förbättra den lokala kontrollen, medan våra data inte visade någon fördel när det gällde att förlänga den totala överlevnadstiden, tiden för lokalrecidiv och tiden för metastasering. Dessutom kunde strålbehandling leda till strålningsassocierad UPS, vilket var förknippat med sämre kliniska resultat än sporadiska lesioner.11 Så dosen och tiden för strålbehandling bör kontrolleras strikt.

Slutsats

UPS var en av de vanligaste typerna av STS med generellt stor storlek och frekvent närhet till vitala strukturer. R0-resektion förblev den viktigaste behandlingen. I vår studie var tumörpresentation, tumörstorlek och viktiga strukturer som var involverade oberoende prognostiska faktorer associerade med OS, vilket motiverade att tidig och primär behandling var mycket viktig. Vi hoppas att vår studie kan underlätta ytterligare prospektiv forskning och kliniskt beslutsfattande för UPS-patienter.