The Mental Elf

Antipsykotisk medicinering är det första alternativet vid behandling av schizofreni, och patienterna får ofta behålla dessa läkemedel i många år på grund av sjukdomens kroniska natur. Termen ”antipsykotisk” är dock lite av en missvisande benämning. I medicinskt språkbruk är dessa läkemedel mer allmänt kända som dopaminantagonister. Detta beror på att den huvudsakliga mekanismen hos alla antipsykotika är att blockera vissa typer av dopaminreceptorer i hjärnan.

Dopaminhypotesen om schizofreni säger att överdriven frisättning av dopamin i hjärnans mesolimbiska banor ger upphov till de ”positiva” symtomen vid schizofreni, såsom hallucinationer och vanföreställningar (Carlsson & Lindqvist, 1963). Genom att blockera dessa receptorer bör symtomen minska.

Detta är inte den enda framträdande hypotesen om schizofreni, men den är den mest väletablerade, och en nyligen genomförd, banbrytande genetisk studie ger den tyngd genom att finna att en variant i en dopaminreceptorgen är vanlig vid schizofreni. Om man bortser från den potentiella effekten av antipsykotika som helhet, hur är det då med den relativa effekten av ett antipsykotiskt läkemedel jämfört med ett annat?

Antipsykotika vid schizofreni

Det är viktigt att veta att antipsykotika delas in i olika grupper:

• ”Typiska” eller första generationens antipsykotika
• ”Atypiska” eller andra generationens antipsykotika

Typiska och atypiska antipsykotika skiljer sig åt i fråga om biverkningar, och atypiska antipsykotika har bredare användningsområden som stämningsstabiliserande medel för andra sjukdomar, såsom bipolär sjukdom (Taylor et al., 2007). Atypiska läkemedel är nyare, men inte nödvändigtvis överlägsna, vilket nyligen genomförda studier har börjat visa (Leucht et al., 2009). Dessa nyare läkemedel är också dyrare, varför många länder tenderar att förskriva typiska antipsykotika. Även i rikare länder som Tyskland utgör typiska antipsykotika fortfarande en betydande del av marknadsandelen (Lohse et al, 2004).

Nyare antipsykotika är inte nödvändigtvis överlägsna äldre läkemedel.

Högpotent kontra lågpotent

Varje antipsykotikum av första generationen klassificeras efter potens, där lågpotenta antipsykotika kräver högre doser för att uppnå samma effekt som högpotenta, men med olika biverkningar (Rijcken et al., 2003). Intressant nog har styrkan hos ett antipsykotikum kanske inte något samband med dess effekt, vilket ofta uppfattas av kliniker. För närvarande finns det få bevis som tyder på detta, vilket innebär att behandlingsriktlinjerna (åtminstone i Europa) rekommenderar typiska antipsykotika på ett likvärdigt sätt oavsett potens (Gaebel et al, 2006).

Detta kan få viktiga konsekvenser när det gäller biverkningar, eftersom antipsykotika med hög potens är mer benägna att ge Parkinson-liknande rörelsestörningar, medan antipsykotika med låg potens tenderar att ge sedering (Arana, 2000).

Det är viktigt att avliva myten om att antipsykotika med hög potens är effektivare än lågpotenta läkemedel.

Nya Cochrane-granskningar

I tre separata metaanalytiska granskningar som publicerades tidigare i år i Cochrane Library (Tardy et al, 2014a; Tardy et al, 2014b; Tardy et al, 2014c) försökte Tardy och kollegor avgöra om bevisen bekräftar behandlingsriktlinjerna.

Författarna sammanfattar att:

Systematiska översikter om den jämförande effekten av högpotenta jämfört med lågpotenta antipsykotiska läkemedel finns inte tillgängliga. Cochrane-översikter om effekterna av specifika konventionella antipsykotiska läkemedel har publicerats, men de jämförde effekterna av ett antipsykotiskt läkemedel jämfört med alla andra antipsykotiska läkemedel och tog därmed inte hänsyn till den viktiga indelningen i högpotenta och lågpotenta antipsykotiska läkemedel.

Metoder

Varje artikel utvärderade effekten av ett högpotent antipsykotikum av första generationen (trifluoperazin, flufenazin respektive haloperidol) mot alla lågpotenta antipsykotika. Alla tre utvärderingarna sökte i tillgänglig litteratur i Cochrane Schizophrenia Group’s comprehensive Trials Register och valde ut randomiserade kontrollerade prövningar (RCT) oavsett varaktighet.

Det huvudsakliga utfallsmåttet var kliniskt svar såsom det rapporterades i varje studie, med följande sekundära utfallsmått: symtom på schizofreni, förändring av det globala tillståndet, avbrytande av studien på grund av ineffektivitet eller biverkningar, återfallsfrekvens, återinläggning på sjukhus, biverkningar, dödsfall, livskvalitet och tillfredsställelse med vården.

Två av författarna extraherade och granskade data oberoende av varandra. För kontinuerliga data uppskattades genomsnittliga skillnader (MD) mellan grupperna. För kategoriska data (t.ex. ja/nej) beräknades riskkvoter (RR) och deras 95-procentiga konfidensintervall (CI), baserat på en modell med slumpmässiga effekter (dvs. ett sätt att redovisa oobserverad slumpmässighet).

De prövningar som ingick i dessa tre översikter var i allmänhet av låg till medelhög kvalitet.

Resultat

Här är höjdpunkterna i resultaten från de tre översikterna:

Trifluoperazin

• 7 RCT:er som omfattade 422 deltagare ingick (urvalsstorlek: 20 och 157 deltagare, studielängd:
• Sammantaget rapporterades randomiserings- och blindningsförfaranden dåligt
• Trifluoperazin skilde sig inte signifikant från lågpotenta antipsykotiska läkemedel när det gällde respons på behandlingen (3 RCT, RR 0,96 KI 0,59 till 1,56, evidens av måttlig kvalitet)
• Ingen signifikant skillnad när det gällde acceptabiliteten av behandlingen (3 RCT, RR 1,25, KI 0,72 till 2,5 KI 0,72 till 2,5 KI 0,72).17, evidens av låg kvalitet)
• Minst en rörelsestörning var signifikant vanligare i trifluoperazingruppen, liksom inkoordination och stelhet, även om båda grupperna upplevde minst en biverkning
• Ingen data fanns tillgängliga för andra utfall av intresse död, sedering och livskvalitet

Flufenazin

• 7 RCTs och 1 567 deltagare inkluderades (urvalsstorleken varierade mellan 40 och 438 deltagare)
• Sammantaget rapporterades randomiserings- och blindningsförfaranden dåligt
• Ingen signifikant skillnad när det gäller respons på behandlingen (2 RCTs, RR 1.06 CI 0,75 till 1,50, evidens av måttlig kvalitet)
• Ingen signifikant skillnad när det gäller acceptans av behandlingen (flufenazin 36 %, lågpotenta antipsykotika 36 %, 6 RCT, RR 1,00 CI 0,88 till 1,14, evidens av måttlig kvalitet)
• Minst en rörelsestörning förekom oftare i flufenazingruppen (evidens av låg kvalitet). Däremot gav lågpotenta antipsykotika betydligt mer sedering (evidens av hög kvalitet)
• Ingen data fanns tillgängliga för utfallen dödsfall och livskvalitet
• Biverkningar som akathisia (rastlöshet), dystoni (muskelspasmer och sammandragningar), förlust av associerade rörelser, rigor och tremor förekom signifikant mer i flufenazingruppen
• Andra biverkningar såsom yrsel, dåsighet, muntorrhet, illamående, och kräkningar förekom signifikant mer i gruppen med låg potens

Haloperidol

• 17 RCT och 877 deltagare ingick (urvalsstorleken varierade mellan 16 och 109 deltagare), och studiens längd varierade mellan två och 12 veckor)
• Sammantaget rapporterades randomiserings- och blindningsförfaranden dåligt
• Inga tydliga bevis för att haloperidol var överlägset lågpotenta antipsykotika när det gäller klinisk respons (14 RCTs, n = 574, RR 1.11, CI 0,86 till 1,44 bevis av låg kvalitet)
• Ingen tydliga skillnader när det gäller acceptans av behandlingen (11 RCTs, RR 0,82, CI 0,38 till 1.77, evidens av låg kvalitet)
• Mer deltagare från gruppen med lågpotenta läkemedel upplevde sedering, ortostasiproblem (att inte kunna stå länge) och viktökning
• I motsats till detta var rörelsestörningar mer frekventa i haloperidolgruppen
• Ingen data fanns tillgängliga för dödsfall eller livskvalitet

Författarna anger att:

För personer med schizofreni är det viktigt att veta att det finns bevis av låg/måttlig kvalitet för att trifluoperazin/Haloperidol/Flufenazin och lågpotenta antipsykotika har ungefär samma effekt på behandlingssvaret och att det finns bevis av lägre kvalitet för att de tydligt skiljer sig åt i fråga om biverkningar (t.ex. rörelsestörningar). De kan säga till sina läkare att de vill vara delaktiga i valet av det antipsykotikum som är bäst för dem.

Inom effektivitet fann man liten skillnad mellan högpotenta och lågpotenta antipsykotika.

Diskussion

Alla tre översikter fann liten skillnad i effekt mellan de högpotenta antipsykotika Trifluoperazin, Haloperidol, Flufenazin och lågpotenta typiska antipsykotika.

När det gäller biverkningar är den allmänna slutsatsen i alla tre artiklarna att högpotenta antipsykotika ger upphov till fler rörelsestörningar, medan lågpotenta antipsykotika ger upphov till mer varierande effekter såsom sedering, yrsel, illamående och viktökning.

Detta förstärker den åsikt, som författarna återger, att patienterna bör vara delaktiga i valet av förskrivet antipsykotikum. Om effekten är mer eller mindre likvärdig från ett antipsykotikum till ett annat, så skulle det säkert handla om vilka biverkningar som är mest tolerabla eller utgör en större hälsorisk för individen.

Det är värt att notera att både kvaliteten på hur försöken rapporterades och på de data som samlades in för det mesta var av låg och/eller medelhög kvalitet. Det enda resultatet av hög kvalitet kom från en RCT av flufenazin mot lågpotenta antipsykotika och visade att de senare var betydligt mer ansvariga för sedering.

Slutsatser

Med tanke på att det nuvarande bevismaterialet är begränsat när det gäller kvalitet är det svårt att dra säkra slutsatser om den relativa effekten av hög- jämfört med lågpotenta första generationens antipsykotika. Icke desto mindre pekar de bevis som finns tillgängliga på att det inte finns någon skillnad i effektivitet, men tydliga skillnader i biverkningar, vilket gör det avgörande att patienterna involveras i beslutet om vilket antipsykotikum som är rätt för dem, vilket författarna klargör i sina slutsatser.

Till mer allmänna termer är psykisk hälsovård kanske unik inom medicinen, när det gäller den påverkan som patientens involvering kan ha på utfallet, som t.ex. följsamhet till behandlingen (Thompson & McCabe, 2012). Det är nedslående att från nyligen genomförda utvärderingar få veta att delat beslutsfattande vid behandling av schizofreni förekommer mindre ofta än i allmänmedicin, trots att både patienter och kliniker erkänner att det är önskvärt (Beitinger m.fl, 2014).

Det gemensamma beslutsfattandet vid behandling av schizofreni förekommer mindre ofta än i allmän praxis.

Begränsningar

• Den generellt sett låga kvaliteten på de tillgängliga uppgifterna och avsaknaden av uppgifter för vissa utfallsmått som sedering, död eller livskvalitet
• Det finns en mer omfattande begränsning som sträcker sig bortom dessa översikter och som författarna formulerar: ”Författarna förklarar också att många lågpotenta antipsykotika saknades i de tillgängliga uppgifterna
• Två av författarna fick konsult- eller föreläsningsarvoden från läkemedelsföretag. Trots detta hade de två författarna som faktiskt utförde dataextraktionen inga intressekonflikter att deklarera

Links

Tardy, M., Dold, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014a). Trifluoperazin jämfört med lågpotenta första generationens antipsykotiska läkemedel vid schizofreni. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Hämtad från http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009396.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009396.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014b). Flufenazin kontra lågpotenta första generationens antipsykotiska läkemedel vid schizofreni. Cochrane Database of Systematic Reviews, (8). Hämtad från http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009230.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009230.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Kissling, W., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014c). Haloperidol kontra lågpotenta första generationens antipsykotiska läkemedel vid schizofreni. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Hämtad från http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009268.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009268.pub2

Arana, G. W. (2000). En översikt över biverkningar orsakade av typiska antipsykotika (PDF). Journal of Clinical Psychiatry, 61(Suppl 8), 5-11.

Beitinger, R., Kissling, W., & Hamann, J. (2014). Trender och perspektiv för delat beslutsfattande vid schizofreni och relaterade sjukdomar. Current opinion in psychiatry, 27(3), 222-229.

Carlsson, A., & Lindqvist, M. (1963). Effekt av klorpromazin eller haloperidol på bildning av 3-metoxytyramin och normetanfrin i mushjärna. Acta pharmacologica et toxicologica, 20(2), 140-144.

Gaebel, W., Falkai, P., Weinmann, S., & Wobrock, T. (2006). Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie PuNH (Hrsg) S3-Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Bd 1: Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Steinkopff, Darmstadt.

Leucht, S., Corves, C., Arbter, D., Engel, R. R., Li, C., & Davis, J. M. (2009). Andra generationens kontra första generationens antipsykotiska läkemedel för schizofreni: en metaanalys. The Lancet, 373(9657), 31-41.

Lohse, M. J., Lorenzen, A., & Müller-Oerlinghausen, B. (2004). Psychopharmaka Arzneiverordnungs-Report 2003 (s. 704-749): Springer.

Rijcken, C. A., Monster, T. B., & Brouwers, J. R. (2003). Klorpromazinekvivalenter kontra definierade dagliga doser: hur jämför man doser av antipsykotiska läkemedel? Journal of clinical psychopharmacology, 23(6), 657-659.

Taylor, D., Paton, C., & Kerwin, R. (2007). Maudsleys riktlinjer för förskrivning av läkemedel: CRC Press.

Thompson, L., & McCabe, R. (2012). Effekten av allians och kommunikation mellan läkare och patient på behandlingsföljsamhet inom mentalvården: en systematisk översikt. BMC psychiatry, 12(1), 87.