T-cellsimmunologi:

Immunologiskt minne – kroppens förmåga att ”minnas” och bekämpa tidigare påträffade patogener – ligger till grund för vaccinering, som är en av de viktigaste upptäckterna i medicinens historia. Men trots vaccineringens enorma framgång förstår vi fortfarande inte helt och hållet hur kroppen upprätthåller ett långsiktigt immunologiskt minne, och denna kunskapslucka hindrar försöken att utveckla ”nästa generations vaccin” och ansträngningarna att sätta in immunceller, så kallade T-celler, mot cancer.

I immunsystemet finns många olika typer av celler. Vissa av dessa celler kan känna igen patogener utan att någonsin ha stött på dem. Andra immunceller – däribland T-celler – ”lär sig på jobbet”: när de först möter en patogen reagerar dessa celler relativt långsamt, men bildar senare ett ”minne” för att kunna reagera effektivare. För att bättre förstå hur långsiktigt immunologiskt minne upprätthålls måste vi lära oss mer om dynamiken hos T-celler med minne. Det är framför allt nödvändigt att förstå det relativa bidraget från följande processer: rekrytering av nya T-celler (som kallas naiva T-celler) till poolen av minnes-T-celler, förnyelse av minnes-T-celler genom celldelning och överlevnad av enskilda minnes-T-celler. Att kvantifiera dessa processer är dock en utmaning.

Förra forskning med hjälp av data från cancerpatienter visade att T-celler med minne har en relativt kort livslängd (Michie et al., 1992). Sedan, för nästan 20 år sedan, ledde DNA-märkningstekniker till ett genombrott i studiet av T-cellernas dynamik genom att forskarna kunde spåra hur snabbt T-cellerna delar sig och dör (Hellerstein et al., 1999). Dessa metoder användes senare för att bekräfta att minnes-T-celler lever i sex månader eller mindre hos friska människor (Westera et al., 2013), medan naiva T-celler kan leva i upp till nio år (Vrisekoop et al., 2008). Ett långt liv är alltså inte en viktig egenskap hos minnes-T-celler. I stället upprätthålls det immunologiska minnet, som kan vara livslångt (Crotty och Ahmed, 2004), av relativt kortlivade celler. Det är dock fortfarande oklart i vilken utsträckning poolen av minnes-T-celler upprätthålls genom delning av befintliga minnes-T-celler eller genom rekrytering av naiva T-celler till poolen. Den sistnämnda processen tros endast spela en mindre roll eftersom naiva T-celler är mycket variabla, och chansen att en given naiv T-cell kommer in i poolen av minnes-T-celler är därför extremt liten.

Nu, i eLife, rapporterar immunologer från University of Glasgow, Icahn School of Medicine at Mount Sinai och Royal Free Hospital – Graeme Gossel, Thea Hogan, Daniel Cownden, Benedict Seddon och Andrew Yates – om hur de har använt sig av två oberoende tillvägagångssätt för att studera hur T-cellsminnet upprätthålls (Gossel et al, 2017). I en teknik som kallas ”temporal fate mapping” använde Gossel et al. cancerläkemedlet busulfan för att döda hematopoetiska stamceller (det vill säga stamceller som fortsätter att bli blodceller som T-celler) i benmärgen hos möss, samtidigt som deras perifera T-cellspooler lämnades intakta. De transplanterade sedan benmärgsceller från donatormöss, som mognar till T-celler som endast skiljer sig åt i en proteinmarkör (CD45) som uttrycks på deras yta. I dessa möss kunde forskarna således skilja nybildade T-celler från de ursprungliga T-cellerna och spåra vilka celler som ersattes och mäta deras dynamik (figur 1A).

Figur 1

Även om mössen inte hade några infektioner som aktiverade naiva T-celler verkade det finnas ett konstant stort inflöde av naiva T-celler till poolen av minnes-T-celler. Poolen av minnes-T-celler har olika subpopulationer, inklusive centrala minnes-T-celler och effektor minnes-T-celler, som kan särskiljas genom de olika proteinmarkörer som finns på deras yta. Gossel et al. upptäckte att naiva T-celler ersatte cirka 10 % av de centrala minnes-T-cellerna varje vecka. För T-celler med effektorminne var denna siffra cirka 6 % per vecka hos unga vuxna och 1 % per vecka hos äldre möss. Viktigt är att de visade att tidigare studier, genom att försumma detta stora flöde från den naiva T-cellspoolen till minnespoolen, kan ha överskattat minnes-T-cellernas livslängd betydligt.

Trots denna snabba ersättning av minnes-T-celler med nya naiva T-celler ersattes omkring 50 % av den pool av minnes-T-celler som hade bildats innan mössen var åtta veckor gamla aldrig av nya naiva T-celler. Även om en betydande del av T-cellspoolen med minnesceller ersätts i hög takt under hela livet, behålls alltså en lika stor del från en tidig ålder. Frågan kvarstår fortfarande om dessa ”ursprungliga” T-celler helt enkelt har en lång livslängd eller om de upprätthålls genom celldelning.

För att bättre förstå dynamiken hos de olika T-cellsubpopulationerna märkte Gossel et al. DNA:t hos celler som genomgår celldelning och mätte proteinet Ki67, som cellerna naturligt uttrycker under delningen (figur 1B). Ki67-markören användes sedan som en ”tidsstämpel” som markerade celler som nyligen hade delat sig, medan DNA-märkningen användes för att spåra dynamiken hos både ”stämplade” och ”icke-stämplade” celler. Gossel et al. visar för första gången att både det centrala minnet och effektorminnet av T-celler består av undergrupper av T-celler med i och för sig olika dynamik. I båda poolerna lever ungefär hälften av cellerna i bara några dagar medan den andra hälften i genomsnitt lever i ungefär sex veckor.

Denna studie kombinerar på ett vackert sätt detaljerade kvantitativa experiment med matematiska modeller och avslöjar därmed viktiga insikter om det långsiktiga underhållet av minnes-T-celler. Arbetet väcker dock också många frågor. Det har till exempel nyligen visats att poolen av minnes-T-celler hos laboratoriemöss liknar den hos mänskliga spädbarn mer än den hos mänskliga vuxna (Beura et al., 2016). Om nya naiva T-celler ersätter upp till 10 % av minnes-T-cellpoolen per vecka även i rena laboratoriemiljöer kan man undra hur mycket de skulle ersätta hos människor, som kontinuerligt utsätts för patogener.

Det är också fortfarande oklart vad som driver dessa celler in i minnes-T-cellpoolen och om kroniska latenta infektioner kontinuerligt rekryterar nya naiva T-celler till minnespoolen. Icke desto mindre verkar en betydande del av minnes T-cellpoolen vara resistent och kan inte ersättas av nya celler från den naiva T-cellpoolen. Framtida forskning bör ta reda på vad som gör dessa T-celler resistenta och om de inte kan ersättas även under infektioner. Sist men inte minst kan man fråga sig: Vad är fördelen med att kombinera en pool av minnes-T-celler som aldrig ersätts med en pool som snabbt och kontinuerligt ersätts?