Sulfonylureas förening med stora biverkningar

Sulfonylureas biverkningar kan betyda att sulfonylureasåldern efter nästan 50 år börjar närma sig sitt slut.

Sulfonureider har använts i stor utsträckning i klinisk praxis för behandling av typ 2-diabetes i nästan 50 år. Med många nyare läkemedel nu tillgängliga förblir sulfonureider de vanligaste antidiabetiska läkemedlen som kliniker gärna förskriver utöver eller efter misslyckande med första linjens behandlingsläkemedel metformin. Prisbilligheten och den högre glukossänkande effekten är möjliga fördelar som förklarar varför denna läkemedelsklass ofta används i praktiken. Det har dock framförts farhågor om varför sulfonureider inte bör användas som första linjens behandling och bör undvikas vid användning tillsammans med metformin, på grund av farhågor om allvarliga kardiovaskulära och hypoglykemiska risker.

Långtidssäkerheten för denna klass ställer många frågor för praktiserande kliniker.

Sulfonureider klassificeras i två generationer: första generationen och andra generationen. För närvarande används andra generationens sulfonureider (Glyburid, Glipizid, Glimepirid, Glicazid), medan första generationens sulfonureider inte längre används (Tolbutamid, Klorpropamid, Tolazamid) på grund av allvarliga hypoglykemiepisoder. Denna läkemedelsklass används vanligtvis för patienter med typ 2-diabetes där kostnaden är en viktig fråga, patienter som inte är överviktiga och för vilka metformin är kontraindicerat, inte tolereras väl eller inte har lyckats uppnå glykemiska mål. De vanligaste biverkningarna av sulfonureider är hypoglykemi, viktökning och risk för kardiovaskulära händelser. Kliniker förskriver inledningsvis lägre doser av sulfonureider för att förebygga riskerna för hypoglykemi. Tyvärr kan biverkningarna hos vissa patienter som tar sulfonureider uppväga fördelarna.

Är biverkningarna av sulfonureider allvarliga och uppenbara nog för att behandlare ska undvika användning? Flera studier har gjorts genom åren och utvärderat användningen av sulfonureider som orsakar hypoglykemi. I en brittisk studie kopplade Clinical Practice Research Datalink till databaserna Hospital Episode Statistics och Office for National Statistics för att utvärdera om tillägg eller byte till sulfonureider är relaterat till allvarlig hypoglykemi medan man fortsätter med metformin som monoterapi hos patienter med typ 2-diabetes. Totalt 25 699 personer lade till eller bytte till sulfonureider under studien. Vid den genomsnittliga uppföljningen på 1,1 år uppvisade sulfonylureas en ökning av hypoglykemi. Data resulterade i en incidensfrekvens på 5,5 jämfört med 0,7 per 1 000 personår, hazardkvoten 7,60 och 95 % konfidensintervall 4,64 till 12,44, vilket konkluderade en högre risk för patienter som upplever hypoglykemi.

Också kardiovaskulära risker har förknippats med användning av sulfonureider. Mekanismen bakom detta resonemang hänger samman med att läkemedlen binder till SUR-1-receptorn på betacellerna i bukspottkörteln som leder till att KATP-kanalerna stängs, vilket i sin tur höjer det intracellulära kalciumet. Teorier har dragit slutsatsen att sulfonureidernas bindning till KATP-kanalerna i kardiomyocyterna påverkar den ischemiska prekonditioneringen, vilket kan leda till hjärtinfarkt. I en amerikansk studie undersöktes de kardiovaskulära effekterna av alla viktiga andra linjens antidiabetiska läkemedel hos patienter med typ 2-diabetes som inte upplevde tillräcklig glykemisk kontroll eller som inte kunde tolerera metformin. Patienterna hade kommersiella eller Medicare Advantage-försäkringar. 47,6 % av de 132 737 deltagarna fyllde recept på sulfonureider. De jämför alla antidiabetiska läkemedel i andra linjens behandling med DPP-4-hämmare på grund av de visade studierna om neutralitet när det gäller kardiovaskulära händelser. Resultaten visade att riskerna för kardiovaskulära händelser var mycket högre för sulfonureider än för DPP-4-hämmare.

De nuvarande ADA-riktlinjerna för 2019 bevarar användningen av sulfonureider som sista linjens behandling om alla andra klasser av antidiabetiska läkemedel misslyckas eller om HbA1C ligger över målvärdet, såvida inte kostnaden är ett stort problem. När man väljer en sulfonylurea att initiera föreslår ADA-riktlinjerna att man väljer en andra generationens (senare) sulfonylurea på grund av lägre risk för hypoglykemi.

Utifrån resultaten har forskarna dragit slutsatsen att sulfonylureor är förknippade med allvarliga livshotande händelser som påverkar beslutet att initiera dessa läkemedel. Bedömning av kardiovaskulär säkerhet och hypoglykemisk risk vid sulfonureider har varit ett stort problem. Sammantaget är en ökad risk för dessa effekter relaterad till införandet av sulfonureider i en antidiabetisk läkemedelsregim. De oönskade effekterna av sulfonylureider kan potentiellt leda till att vårdgivare inte använder dessa läkemedel i behandlingen av patienter med diabetes.

Practice Pearls:

• Sulfonylureider är effektiva när det gäller att sänka HbA1C och är mindre kostsamma för patienter med diabetes, men risken för kardiovaskulära händelser och hypoglykemi kan uppväga fördelarna.
• I ADA:s riktlinjer för 2019 föreslås användning av andra generationens sulfonureider på grund av lägre risk för hypoglykemi.
• Kliniker kan överväga att förskriva GLP-1-receptoragonister, DPP-4-hämmare eller SGLT-2-hämmare mer rutinmässigt efter metformin i stället för sulfonureider på grund av ökad risk för kardiovaskulära händelser.

Abrahamson, Martin J. ”Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Ja, de fortsätter att tjäna oss väl!” Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 jan. 2015 care.diabetesjournals.org/content/38/1/1/166,

Azoulay, Laurent och Samy Suissa. ”Sulfonylureas och riskerna för kardiovaskulära händelser och död: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies”. Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 maj 2017, care.diabetesjournals.org/content/40/5/706.

Douros, Antonios, et al. ”Sulfonylureas as Second-Line Drugs in Type 2 Diabetes and the Risk of Cardiovascular and Hypoglycaemic Events: Population-Based Cohort Study”. The BMJ, British Medical Journal Publishing Group, 18 juli 2018, www.bmj.com/content/362/bmj.k2693.

Taylor-Eugene Simmons, Florida A&M University, College of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, PharmD Candidate

.