Proteinkinas C-aktivering och utvecklingen av diabeteskomplikationer.

Abstrakt

Nyligen genomförda studier har identifierat att aktivering av proteinkinas C (PKC) och ökade diacylglycerolnivåer (DAG), som initieras av hyperglykemi, är förknippade med många vaskulära avvikelser i näthinnan, njurarna och kardiovaskulära vävnader. Bland de olika PKC-isoformerna tycks beta- och delta-isoformerna aktiveras företrädesvis i kärlsystemet hos diabetiska djur, även om andra PKC-isoformer också ökar i njurarnas glomeruli och näthinnan. Den glukosinducerade aktiveringen av PKC har visat sig öka produktionen av extracellulärt matrix och cytokiner, öka kontraktiliteten, permeabiliteten och proliferationen av kärlceller, inducera aktivering av cytosoliskt fosfolipas A2 och hämma Na+-K+-ATPas. Syntesen och karakteriseringen av en specifik hämmare för PKC-beta isoformer har bekräftat PKC-aktiveringens roll i förmedlingen av hyperglykemiska effekter på kärlceller, som beskrivs ovan, och ger in vivo bevis för att PKC-aktivering skulle kunna vara ansvarig för onormal retinal och renal hemodynamik hos diabetiska djur. Transgena möss som överuttrycker PKC-beta isoform i myokardiet utvecklade hjärthypertrofi och hjärtsvikt, vilket ytterligare stöder hypotesen att aktivering av PKC-beta isoform kan orsaka vaskulära dysfunktioner. Intressant nog kan hyperglykemi-inducerad oxidativ stress också förmedla de negativa effekterna av PKC-beta isoformer genom aktivering av DAG-PKC-vägen, eftersom behandling med D-alfa-tokoferol kunde förhindra många glukosinducerade vaskulära dysfunktioner och hämma DAG-PKC-aktivering. Kliniska studier pågår nu för att fastställa om PKC-beta-hämning kan förebygga diabeteskomplikationer.