PMC

DISKUSSION

NF-1 orsakas av en förändring i NF-1-genen. Denna gen är en tumörsuppressor som ligger på den långa armen av kromosom 17 (17q11.2). Förlust av denna gens funktion på grund av en mutation leder till ökad cellproliferation och utveckling av tumörer.

NF1-genen kodar för neurofibromin, ett cytoplasmatiskt protein som främst uttrycks i neuroner, Schwann-celler, oligodendrocyter och leukocyter. Det är en multidomänmolekyl med förmåga att reglera flera intracellulära processer, inklusive RAS-cykliska AMP-vägen, ERK/MAP-kinas-kaskaden, adenylylcyklas och cytoskelets uppbyggnad.

Sjukdomen är en långsamt utvecklande neurodermisk dysplasi. Problemen börjar på embryonalt stadium före differentiering av neuralkammarna. Efter födseln utvecklas sjukdomen i utbrott, särskilt under tillväxt, pubertet och graviditet. Detta är en dominant autosomal ärftlig sjukdom med total penetrans och varierande uttryck; cirka 50 % av fallen är dock sporadiska. Von Recklinghausens neurofibromatos har den högsta andelen spontana mutationer bland alla genetiska sjukdomar hos människor. Incidensen är 1 till 2 på 2 000 till 3 000 i befolkningen som helhet, men når upp till 1 på 200 hos mentalt efterblivna individer. Det finns varken rasmässig eller sexuell dominans.

Pigmenterade lesioner är en vanlig manifestation vid NF-1. Dessa lesioner uppträder vanligen under de första levnadsåren eller finns redan vid födseln, antingen som Café-au-lait fläckar eller fräknar. Café-au-lait fläckar är hyperpigmenterade makulor som kan variera i färg från ljus till mörkbrun. Deras gränser kan vara jämna eller oregelbundna. De kan förekomma var som helst på huden, men de är mindre vanliga i ansiktet. Inguinala och axillära fräknar (Crowe’s sign) förekommer ofta. Hos vissa patienter med NF1 kan fräknar förekomma diffust över bålen, extremiteterna, de övre ögonlocken och halsbasen. Denna familj uppvisade mer än sex Café-au-laitfläckar och bilaterala axillära och inguinala fräknar. Deras mor rapporterade att alla hennes barn hade Café-au-lait fläckar vid födseln, som hade blivit mer dominanta.

Neurofibromer är godartade komplexa tumörer. De uppstår från perifera nervskidor och utgör en av de viktigaste manifestationerna av NF1. Ett solitärt neurofibrom kan förekomma hos en person som inte har NF1, men flera neurofibromer tenderar att utvecklas hos en person med NF1. Kliniska observationer tyder på att det finns minst två huvudtyper av neurofibromer som kan skilja sig mycket åt i sin naturhistoria: ”Diskreta” eller ”lokaliserade” och ”plexiforma” neurofibromer.

Ett lokaliserat neurofibrom uppstår från ett enda ställe längs en perifer nerv och presenterar sig som en fokal massa med väldefinierade marginaler. Den kan förekomma ytligt eller kan omfatta djupare perifera nerver. Ett lokaliserat neurofibrom är den vanligaste typen av neurofibrom som förekommer hos NF1-patienter. De är sällan, om ens någonsin, närvarande vid födseln och uppträder vanligen i sen barndom eller tidig tonårstid. Antalet lokaliserade neurofibromer tenderar att öka med åldern, vilket varierar kraftigt från person till person. NF1-patienter kan ha några få, hundratals eller till och med tusentals lokaliserade neurofibromer. Neurofibromer finns främst på huden. Trots detta kan många organ vara involverade, bland annat mage, tarmar, njurar, urinblåsa, struphuvud och hjärta. I huvud- och halsregionen är de vanligaste drabbade platserna hårbotten, kinden, halsen och munhålan. Flera mjukdelslesioner, jämförbara med det lokaliserade neurofibromet, kunde ses över hela moderns kropp. Hennes avkommor hade också dessa lesioner, men i mindre omfattning.

Plexiforma neurofibromer sprider sig längs den perifera nerven och kan påverka vissa nervramar. De kranialnerver som är mest involverade är den femte, nionde och tionde.

Detta är en dåligt omskriven och lokalt invasiv tumör. Ungefär 21 procent av patienterna med NF-1 har plexiforma neurofibromer. Morbiditeten för plexiforma neurofibromer vid NF-1 är hög, eftersom de tenderar att växa upp till en stor storlek och ge vanställdhet. Dessutom är risken för malignisering mellan 2 och 5 %. Plexiforma neurofibromer i ansiktet kan också orsaka ansiktsasymmetri. Den äldre avkomman hade ansiktsasymmetri på grund av plexiformt neurofibrom och förlamning av ansiktsnerven på vänster sida av ansiktet.

Skeletalt engagemang finns hos nästan 40 % av patienterna med NF-1. Skolios är den vanligaste skelettpatologin. I denna familj hade den sista avkomman en patologisk fraktur i kotpelaren på grund av skolios.

Diversifierade neurologiska patologier kan också förekomma, t.ex. hamartom i iris, neurinom i hörselnerven, tumörer i det centrala nervsystemet (gliom, glioblastom), makrocefali och mental retardation (i 40 % av fallen). Den tredje avkomman hade haft anfall i sin barndom och hade en arteriovenus shunt på grund av en operation i hjärnan. Det fanns ingen massa eller tumör i hans CT-skanningsrapport, men diagnosen var intraventrikulär obstruktiv hydrocefali.

Optiska banetumörer (OPT) är ett vanligt fynd. OPT är vanligtvis lokaliserade i de prechiasmala, chiasmala och postchiasmala regionerna. Massivt engagemang i det optiska systemet kan skada synnerverna och leda till blindhet. Den andra dottern i denna familj hade förlorat synen på sitt vänstra öga på grund av optikusnervens involvering. Hon behandlades med strålbehandling; men i vissa rapporter är strålbehandling förknippad med en betydande morbiditet.

Orala manifestationer hittades hos 72 % av patienterna med NF1, i en studie utförd av Shapiro et al. Enligt en undersökning utförd av D’Ambrosio et al, 66 % av hans NF1-patienter hade minst en intraoral manifestation av sjukdomen och 58 % presenterade manifestationer i över- och underkäken som upptäcktes på panoramaröntgenbilder.

Neurofibromer kan uppträda i vilken vävnad som helst, mjuk eller hård, i munhålan. Den vanligaste drabbade platsen är tungan.

Shapiro et al. uppgav att gingival inblandning är 5 %.

Lokaliserade orala neurofibromer uppträder vanligen som asymtomatiska knölar som täcks av normalt färgad slemhinna. När de gränsar till kranialnerverna kan de dock försämra ansikts- eller hypoglossalnervens motoriska funktion eller trigeminusnervens känslighet. Den första avkomman hade tre lokaliserade neurofibromer i munnen. Ett på vänster sida av gommen och två i det sublinguala området.

Radiologiska förändringar med orala neurofibromer är breddning av mandibularkanalen, mandibularforamen och mentala foramen. Vi fann dessa egenskaper hos den första avkomman.

Panoramabild av den första avkomman

Histologiskt sett består neurofibromer av en blandning av Schwann-celler, perineuriala celler och endoneuriala fibroblaster, som inte är kapslade. Schwann-cellerna utgör cirka 36 till 80 % av de lesionella cellerna. Dessa utgör den dominerande celltypen och de har vanligtvis vidgade kärnor med en vågig form och skarpa hörn. På en elektronmikroskopisk bild kan man se Schwann-celler som omsluter axonerna. Dessa kan framhävas med silver- eller acetylkolinesterasfärgning eller immunohistokemiska tekniker vid användning av optikummikroskop. Man uppskattar att mellan 0,7 och 31 % av cellerna är perineuriala celler. I mycket få fall kan dessa typer av celler dominera.

Neurofibromatösa lesioner utvecklas vanligtvis långsamt, utan smärta, men under tillväxt, pubertet eller graviditet kan utvecklingen påskyndas.

För att NF1 ska förekomma i flera organ krävs ett multidisciplinärt tillvägagångssätt. Eftersom det inte finns någon medicinsk behandling för NF1 måste hanteringen inriktas på förebyggande och kontroll av komplikationerna. Även om graden av malign omvandling av NF1 är låg (3 – 5 %) kan dessa neoplasmer orsaka andra kliniska problem, inklusive estetiska och funktionella kompromisser. Kirurgisk behandling är därför inte alltid tillfredsställande, eftersom det är mycket svårt att fullständigt avlägsna stora och även multipla lesioner. Kirurgiskt ingrepp är indicerat när patientens funktion är nedsatt. Risker, möjliga komplikationer och förväntad nytta av sådana ingrepp bör övervägas. I denna familj hade den första avkomman genomgått åtta operationer tidigare, och på grund av skadornas omfattning hade hon ansiktsförlamning och ansiktsskada, men skadorna återkom och utvidgade sig till och med till örat, det sublinguala området och gommen. Hon hade också flera neurofibromer på kroppen. Hon hade flera konsultationer med många specialister och på grund av att lesionerna låg nära nerverna ansåg alla att lesionerna inte borde avlägsnas. På grund av närheten till ansiktsnerven och hypoglossalnerven kunde vi inte skära bort alla hennes orala neurofibromer. På grund av risken för malign omvandling beslutade vi dock att utföra en incisionsbiopsi från den sublinguala lesionen och ett hudneurofibrom hos den första avkomman. Lyckligtvis sågs ingen malign omvandling och diagnosen var neurofibrom. Histologin av huden och den orala lesionen visade en icke-kapslad tumör som bestod av celler med spindelformade vågiga kärnor . Därefter avlägsnade vi alla återstående palatala neurofibromer.

Immunohistokemiska egenskaper hos det orala neurofibromet hos den första avkomman

Den tredje avkomman hade en arteriovenös shunt på grund av en tidigare operation i hjärnan, under barndomen, för att behandla kramper. Strålbehandling eller kemoterapi rekommenderades inte. När han remitterades till vår avdelning hade han flera obehandlade tänder och tandrötter. Vi extraherade alla kvarvarande rötter och hänvisade honom till avdelningen för protetik.

NF1-patienterna kan få genetisk rådgivning. Dessa patienter bör informeras om att sjukdomen är autosomalt dominant och att ärftligheten är 50 % hos båda könen. Eftersom NF1 är en av de vanligaste genetiska sjukdomarna, och orala manifestationer kan hittas i nästan 72 % av fallen, bör tandläkare vara medvetna om sjukdomens särdrag. Det är viktigt att genomföra en långtidsuppföljning, på grund av lokala komplikationer och risken för malign omvandling. I fall med en snabb ökning av neurofibromets storlek och närvaro av smärta måste sannolikheten för malign omvandling övervägas. Inskärningsbiopsi bör utföras för histopatologisk utvärdering.