PMC

Diskussion

Cyklosporin A är ett immunmodulerande/immunosuppressivt läkemedel som hämmar T-helpercellernas aktivitet. Eftersom T-cellerna iscensätter de flesta kroniska immunsvar har cyklosporin breda antiinflammatoriska effekter (9). Dess systemiska indikationer omfattar för närvarande många autoimmuna sjukdomar. Nyligen har cyklosporin A som kalcineurinhämmare tillämpats framgångsrikt för att kontrollera atopisk dermatit (AD) hos hundar (10-13).

Epidemiologin för perianalkörtelns neoplasmer och deras förhållande till endogena könshormoner beskrevs hos 472 hundar (4). Neoplasmer i perianalkörteln är vanligtvis långsamt växande och adenom diagnostiseras ungefär 4,5 gånger oftare än karcinom (14). Dessa tumörer förekommer främst hos hanhundar och upprätthållandet av androgenreceptorer i adenom i perianalkörteln under hela cancerutvecklingen ger bevis för att dessa tumörer är hormonberoende (15). Kirurgisk resektion inklusive kastrering hos hanhundar har oftast använts för att behandla adenom i perianalkörteln, men avföringsinkontinens är en vanlig komplikation efter ett kirurgiskt ingrepp eftersom analsfinktermuskeln som gränsar till perianalkörteln kan skadas under operationen. I det aktuella fallet avböjde kunderna att kastrera hunden för att ta ytterligare möjlighet till avel. Vi beslutade därför att endast ge medicinsk behandling med cyklosporin A, på grund av dess antiproliferativa effekter. Tidigare studier visade att cyklosporin A hämmar testosteronbiosyntesen in vivo (16) och in vitro (17). Sikka et al (18) rapporterade att oral administrering av cyklosporin A försämrade testosteronsyntesen främst genom att hämma hypotalamopituitäraxelns funktion. En minskning av testosteronbiosyntesen på ett dosberoende sätt kan tillskrivas blockering av signaltransduktionsvägen (17). Vi föreslår att testosteronbiosyntesen troligen undertrycktes i det här fallet efter användning av ciklosporin A. En minskning av prostatakörtelns storlek hos den här hunden kan bero på undertryckandet av testosteron, vilket kan reglera benign prostatahyperplasi (BPH). Kliniska tecken på BPH (tenesmus, persisterande eller intermittent hematuri och blödning) kan således förbättras genom att testosteronnivån minskas. Men det skedde ingen förändring av det sexuella beteendet hos den här hunden. Dessutom tros det att perianalkörtelns adenom samtidigt med rektal kompression av BPH orsakade hematochezia hos den här hunden.

Sjöholm (18) beskrev den hämmande egenskapen hos cyklosporin A på råttans insulinomcellproliferation, polyamininnehåll och insulinutsöndring. Mekanismen för denna antiproliferativa effekt föreslås bero på cytotoxicitet hos cyklosporin A. Cyklosporin inducerar apoptos i besläktade celltyper genom en mekanism som liknar hämning av kalcineurin/nukleärfaktorsignalering hos aktiverade T-celler (19,20). Mathews och Sukhiani (21) visade att cyklosporin A var effektivt hos hundar med perianala fistlar, vilket föreslås vara involverat med en abnormitet i immunfunktionen men den exakta mekanismen är okänd (2,21,22). Hernández et al (23) visade att cyklosporin A hämmar migration av primära endotelceller och angiogenes som induceras av vascular endothelial growth factor (VEGF), som bidrar till tumörneovaskularisering och ökar i nästan alla typer av cancer. Denna tillväxtfaktor tillhör en familj som inkluderar placenta growth factor (PGF), VEGF-B, VEGF-C och VEGF-D, som var och en interagerar med en annan tyrosinkinasreceptor. Signalering genom dessa receptorer blockeras av cyklosporin A, vilket resulterar i hämning av tumörtillväxten (24).

I vårt fall fanns det inga tecken på inflammation i adenomens perifera region. Vid den tidiga presentationen var lesionen ulcererad troligen som en följd av det tryck som den utrymmesupptagande massan gav upphov till. Biopsiprovet togs från ett icke ulcererat område av massan och inflammatoriska celler påvisades inte. Förekomsten av en inflammatorisk komponent kan dock inte uteslutas eftersom inte hela massan avlägsnades. Ciklosporin kan bidra till att lösa inflammationen inte bara genom antiinflammatorisk verkan utan också genom minskning av massan troligen genom apoptos, men den egentliga mekanismen är inte klarlagd.

Och även om hundar är mindre mottagliga för biverkningarna av ciklosporin A än andra djur baserat på toxicitetsstudier på råttor, möss, kaniner och hundar (25), kan hundar sällan drabbas av gingival hyperplasi och papillomatos, kräkningar, diarré, bakteriuri, bakteriella hudinfektioner, anorexi, hirsuitism, ofrivillig skakning, nefropati, benmärgssuppression och lymphoplasmatoid dermatos vid dagliga doser på 20 till 30 mg/kg (26).

Potentiella biverkningar hos djur på grund av behandling med ciklosporin A kan förväntas på samma nivå som olika biverkningar som rapporterats hos människor. Hypertrichos förekommer hos 50 till 80 % av transplantatmottagare hos människor som tar ciklosporin (27). Akut bensmärta, ledsvullnad och parestesi i extremiteterna har rapporterats hos människor som tar ciklosporin efter njurtransplantation eller för immunmedierade sjukdomar (28). Patricelli et al (29) rapporterade att hälta hos hundar som fått ciklosporin har förknippats med septisk artrit och eventuellt återkommande panosteit. Neuropsykologiska effekter, inklusive tremor, huvudvärk, depression, ångest, förvirring och somnolens, har rapporterats hos människor som får ciklosporin (30).

Då det aldrig har gjorts några studier om ciklosporins effekter på perianal körteladenom hos djur, har författarna utgått från den dosering och varaktighet som rapporterats i forskning om perianal fistel hos hund. Den optimala doseringen och behandlingstiden för perianal adenom bör därför studeras ytterligare. Vi kan dock överväga olika terapeutiska doseringsplaner för ciklosporin baserat på tidigare studier. För det första administreras cyklosporin A oftast oralt i en daglig dos på 5 mg/kg för att behandla atopisk dermatit hos hundar (31,32). Trots den positiva effekten av cyklosporin A förbjuder den höga kostnaden för cyklosporin A dess användning i många fall som kräver långvarig behandling. Tillämpning av lågdos cyklosporin A i kombination med ketokonazol har studerats hos hundar med analfistel (33). Ketokonazol rapporteras förlänga halveringstiden för cyklosporin A på ett dosberoende sätt genom att minska den dos av cyklosporin A som krävs för att bibehålla terapeutiska serumkoncentrationer med 56 % till 90 % (34).

Estrogen kan övervägas som en medicinsk behandling för att undertrycka testosteron vid perianalt körteladenom när ägarna vägrar kastrering. Benmärgssuppression och dödlig anaplastisk anemi är dock allvarliga biverkningar av östrogenbehandling. Zinkglukonat/arginin har nyligen blivit tillgängligt för kemisk kastrering av 3- till 10 månader gamla hanvalpar. Zink orsakar testikelatrofi och minskar spermatogenesen med samtidig minskning av androgenkoncentrationen när det injiceras i testikelparenkymet (35).

Cyklosporin A administrerades i 5 veckor i det aktuella fallet. Denna hund uppvisade måttligt förbättrad perianal lesion och fullständig remission av samtidiga kliniska tecken. Frånvaron av kliniska tecken förblev stabil i 6 mån, möjligen på grund av de antiproliferativa effekterna och den antiinflammatoriska verkan av ciklosporin A som beskrivs ovan. Information om mekanism och verkan av cyklosporin på perianalt körteladenom och andra former av tumörer hos hundar krävs i storskaliga studier.

Sammanfattningsvis är detta den första rapporten som beskriver hantering och prognos av perianalt körteladenom med långvarig administrering av cyklosporin A utan strålbehandling och kirurgisk resektion. Syftet med den här studien var att fastställa om administrering av cyklosporin systemiskt kan minska den proliferativa aktiviteten hos perianalkörtelns adenom hos en hund. CVJ