PMC

IUSDEC AND THE MODULATION OF AROUSAL AND CONSOLIDATION

Andra föreningar, förutom aminer, kan modifiera minnesbevarandet enligt ett bifasiskt, icke-linjärt dos-effektförhållande, som troligen verkar på emotionella nivåer av upphetsning och interagerar med plasmanedbrytningen mellan adrenalin och hjärnans noradrenalin-system. Ett nära samband mellan aminer och endorfiner eller glukosnivåer har till exempel rapporterats upprepade gånger (Gold och Zornetzer, 1983; McGaugh, 1989a). Det är inte förvånande att det har föreslagits att det finns ett samband mellan nivåerna av dessa föreningar och upphetsning. Det är ganska intressant att den omvända effekten på minnesbehållningen vid höga doser av adrenalin berodde på att adrenalin orsakade frisättning av β-endorfiner vid dessa doser (Introini-Collison och McGaugh 1987). Endorfiner, som systematiskt administrerades till råttan, orsakade störningar i den passiva undvikande retentionen och underlättade den aktiva undvikande utsläckningen, efter en IUSDEC (Gaffori och De Wied 1982). Ett ganska tydligt bevis för att den minnesstörning som induceras av höga doser epinefrin beror på frisättning av opioidpeptider var demonstrationen av att denna effekt blockerades av naloxon (Introini-Collison och McGaugh 1987). Å andra sidan orsakade systemisk administrering av opioidantagonister i sig själv en minnesförbättring, antingen i ett passivt undvikelsetest hos musen (Introini-Collison och McGaugh 1987) eller på igenkänningsminne hos apan (Aigner och Mishkin 1988). Den prokognitiva effekten följde en IUSDEC.

Det har föreslagits att epinefrins effekter på minnet kan medieras, åtminstone delvis, genom frisättning av glukos (Gold, 1988). Systemiska injektioner av glukos efter träning ger icke-linjära, dosberoende effekter på inhiberande undvikande retention, liknande dem som rapporterats efter epinefrinadministration (Gold, 1986). Dessutom varierar plasmanivåerna av glukos som mäts kort efter träningen beroende på den fotchockintensitet som används vid träningen. Intressant nog förbättrade den systemiska glukosadministrationen efter träningen retentionsförmågan av ett habitueringsrespons i det öppna fältet hos musen, medan insulinadministrationen fungerade på motsatt sätt. Effekterna av båda föreningarna följde en IUSDEC (Kopf och Baratti 1999). Eftersom glukos lätt kommer in i hjärnan kan det vara så att glukos påverkar minnet genom att direkt påverka hjärnans glucoreceptorer (Oomura et al., 1988). Dessutom ger cerebroventrikulär glukosadministrering efter träning dosberoende effekter på retention (Lee et al., 1988).

Facilitering av minnesprocesser rapporteras när amfetamin administreras kort efter en träningsupplevelse. På ett sätt som liknar flera andra adrenerga medel utövar systemisk amfetaminadministration en IUSDEC-verkan på minnesprocesser. I tidiga studier rapporterades att minnet underlättades efter amfetaminadministration efter träning i låga doser: högre doser visade sig vara ineffektiva när det gällde att förändra ett aptitligt diskrimineringsrespons (Krivanek och McGaugh 1969). På samma sätt resulterade höga doser av amfetamin efter träning i minnesstörningar i ett paradigm för hämmande undvikande av enstaka försök (Weissman, 1967). Amfetamin verkar genom perifera katekolaminmekanismer: central administrering av amfetamin påverkade inte retentionen (Martinez et al., 1980).

Det är välkänt att känslomässig upphetsning också aktiverar hypotalamus-hypofysen-adrenokortikalaxeln, vilket höjer plasmanivåerna av kortikosteron. Det finns gott om bevis för att glukokortikoider påverkar konsolideringen av långtidsminnet (De Kloet et al., 1999; Roozendaal 2000). Det har visats att deras effekter på minnet följer ett inverterat U-formigt förhållande. Akut kortikosteronadministrering påverkar det underskott i det spatiala minnet som induceras av adrenalektomi hos vuxna råttor på ett bifasiskt sätt (McCormick et al., 1997). Akut administrering av låga doser glukokortikoider efter träning förbättrar minneskonsolideringen, på ett sätt som i hög grad liknar epinefrins inverkan på det spatiala minnet (Sandi et al., 1997) och på konditionering av rädsla (Pugh et al., 1997; Cordero och Sandi 1998). Å andra sidan verkar det som om de adrenerga och glukokortikoida hormonella systemen interagerar och påverkar minneskonsolideringen. Faktum är att blockering av kortikosteronets stressreaktion, med hjälp av kortikosteronsynteshämmaren metyrapon, förhindrar den hämmande undvikande retentionsförbättring som induceras av epinefrininjektioner efter träning eller exponering för psykologisk stress (Roozendaal m.fl., 1996; Liu m.fl., 1999).

På människor förklarades det IUSDEC-förhållande som rapporterats mellan glukokortikoidnivåerna och den kognitiva funktionen med att det berodde på ökad upphetsning. Cirkadiska variationer av effekten av oral administrering av kortikosteron på ett fritt minnestest hos unga människor mättes (Fehm-Wolfsdorf et al., 1993). Kortikosteronadministrering undertryckte den ökade kognitiva prestandan på morgonen när de endogena kortikosteronnivåerna är som högst, medan den inte hade någon effekt på den kognitiva prestandan när den administrerades på natten, när kortikosteronet har den lägsta koncentrationen. Sannolikt motsvarade de höga endogena kortikosteronnivåerna på morgonen toppen av den inverterade U-formade funktionen mellan kortikosteronnivåerna och den kognitiva prestationsförmågan, och kortikosteronadministrationen vid den tidpunkten försköt prestationsförmågan mot en minskning. Tvärtom kan kortikosteronadministrationen på kvällen (vid låga endogena kortikosteronnivåer) ha varit otillräcklig för att öka den kognitiva prestandan mot toppen av den inverterade U-formade funktionen som påverkar processerna för upphetsning och selektiv uppmärksamhet. Det inverterade U-formade förhållandet mellan kortikosteroider och minne ledde till frågan om denna process innefattar motsatta eller synergiska processer som skulle kunna förmedlas av de två typer av binjurebarkssteroidreceptorer som rapporterats finnas i hjärnan: mineralkortikoidreceptorer (typ I) och glukokortikoidreceptorer (typ II). När prestationen i Y-maze hos råttor som fick antingen typ I- eller typ II-receptorantagonister mättes var det bara den grupp som behandlades med typ II-antagonister som uppvisade försämrad prestation i det spatiala minnet (Conrad et al., 1996). Successivt visade författarna att om en IUSDEC förklarar de resultat som erhållits med minnesprestanda vid olika kortikosterondoser, kan det endast vara relaterat till aktivering av typ II-receptorerna (Conrad et al, 1999).

Rapporten om att glukokortikoiders effekter på förbättring av minneskonsolideringen beror på det känslomässigt upphetsande innehållet i den administrerade stimuleringen (Sandi, 1998; Buchanan och Lovallo 2001), stämmer överens med omfattande bevis som tyder på att noradrenerg aktivering i amygdala är involverad i förmedlingen av glukokortikoiders effekter på minneskonsolideringen (De Quervain et al., 1998; Roozendaal 2000, 2002). Infusion i den basolaterala amygdala, omedelbart efter träning, av den specifika typ II-agonisten RU28362 förbättrar retentionsförmågan medan infusion av typ II-antagonisten RU38486 försämrar retentionsförmågan (Roozendaal och McGaugh 1997). Selektiva lesioner av denna kärna blockerar den förbättring av retentionen som framkallas av systemiska injektioner av dexametason efter träningen (Roozendaal och McGaugh 1996). Glukokortikoidernas effekter på minneskonsolidering är således beroende av den basolaterala amygdala-funktionen. Dessutom uttrycker noradrenerga cellgrupper i kärnan i den solitära trakten och i locus coeruleus höga tätheter av typ II-receptorer (Harfstrand et al., 1987). Aktivering efter träning av dessa receptorer på noradrenerga cellgrupper i den solitära traktens kärna inducerar minnesförbättring (Roozendaal et al., 1999). Som erinrats ovan projicerar denna kärna direkt till amygdala och infusion av en β-adrenoceptorantagonist i den basolaterala kärnan blockerar denna glukokortikoidinducerade minnesförbättring (Roozendaal et al., 1999).

Inte alla medel som påverkar minnet, och som förmodligen verkar på vakenhetsnivåerna, verkar genom perifera adrenerga mekanismer. Subkutana injektioner av ACTH efter träning påverkar senare undvikande retentionsförmåga. Effekterna på minnet är dosberoende; omedelbart efter träningen förbättrar systemiska administreringar av måttliga doser ACTH och högre doser försämrar minneslagringen i ett passivt undvikande paradigm hos råtta (Gold och van Buskirk 1976). Det har visats att ACTH-interaktionen med nivån av träningsrelaterad stress är ganska lik den för aminer: en enda administrering av ACTH efter försöket förbättrar retentionen efter träning med en svag fotchock och försämrar retentionen av träning med en stark fotchock (Gold och Zornetzer 1983). Men å andra sidan ger systemiska ACTH-injektioner inte tillförlitliga förändringar av epinefrin- och noradrenalinplasmanivåerna. ACTH initierar alltså inte den adrenomedullära eller sympatiska aktivitet som normalt skulle följa på en fotstöt, och detta hormon måste därför verka genom andra (troligen centrala) mekanismer (McCarty och Gold, 1981). ACTH cerebroventrikulär administrering antingen efter träningen eller 1 timme före retentionstestet förstärkte eller störde den passiva undvikande reaktionen hos råttan beroende på doseringens upphetsningsnivå (Sahgal et al., 1983).

På liknande sätt diskuterades vasopressinets effekter på inlärning och minne som beror på modulering av den emotionella upphetsningsnivån (Sahgal 1984; Ambrogi Lorenzini et al., 1991). De ursprungligen rapporterade resultaten som visade att vasopressinadministrering efter träning underlättade minnesprocesser på ett dosberoende sätt presenterades faktiskt som ett bevis för att vasopressin på ett särskilt sätt förbättrade minneskapaciteten (De Wied et al., 1976). Senare undersökningar visade att denna effekt förmodligen berodde på förändringar i upphetsningen. Sahgal et al. (1983) fann att vasopressinadministrering i hjärnan efter försök förbättrade vissa råttors prestationer i en passiv undvikande uppgift, medan andra råttors prestationer försämrades, och hävdade att exogent vasopressin kan öka råttornas upphetsningstillstånd. Förhållandet mellan aminnivåer och fotchockintensitet tyder alltså på att om ett djur befinner sig i ett tillstånd av låg upphetsning före vasopressinbehandlingen kommer en ökning av upphetsningen att underlätta prestationen. Men om djuret befinner sig i ett optimalt eller högt upphetsningstillstånd kommer en ytterligare ökning av upphetsningen att försämra prestationen. Det föreslogs att vasopressin kan vara inblandat i valet av ett tillstånd med hög upphetsning eller i regleringen av upphetsning genom det noradrenerga dorsalbunten (Sahgal 1984). Slutligen verkar oxytocin, en annan neurosekretorisk produkt från hypotalamo-neurohypofysesystemet, ha motsatta effekter än vasopressin. Oxytocin försämrar den passiva undvikande förmågan efter systemisk administrering efter försök och denna effekt är dosberoende på ett bifasiskt sätt (Bohus et al., 1978; Boccia et al., 1998).

Som anges i inledningen diskuteras eller presenteras inte hypotesen om ett samband mellan IUSDEC och det emotionella upphetsningstillståndet i flera artiklar. Man fann till exempel att administrering av D-cykloserin (en NMDA-agonist) förbättrar igenkänningsminnet hos apor, efter systemisk administrering före testet (Matsuoka och Aigner 1996) och att γ-L-glutamyl-L-aspartat och D-2-amino-5-fosfonovalerat (båda NMDA-antagonister) efter intracerebroventrikulär administrering efter träningen stör bibehållandet av ett aktivt undvikande svar hos musen (Mathis et al., 1991). Intracerebroventrikulär intracerebroventrikulär administrering av 2-deoxy-D-galaktos (en förening som antagoniserar glykoprotein-fukosylering) efter träningen stör bibehållandet av ett passivt undvikande svar hos råttan (Ambrogi Lorenzini et al., 1997). Systemisk administrering av nootropen minaprin före träningen förstärker ett aktivt undvikande svar hos råttan (Ambrogi Lorenzini et al., 1993). Intracerebroventrikulär administrering av neuropeptiden PACAP-38 förstärker det passiva undvikande svaret hos råttan (Sacchetti et al., 2001). Samma förening framkallar en liknande dos-responseffekt på excitabiliteten hos ett in vitro preparat av hippocampusskivor från råttor (Roberto et al., 2001). Intrahippocampal administrering av nifedipin (en Ca++-kanalblockerare av klassen dihydropyridiner) efter träningen förbättrar bibehållandet av inhiberande step-down undvikande hos råttan (Lee och Lin 1991; Quevedo et al., 1998). I alla dessa fall beskrev författarna en IUSDEC, men diskuterade inte dess möjliga mekanismer. I vissa fall förklarades detta resultat genom att man helt enkelt föreslog nedreglering eller tolerans. När det gäller kolinesterashämmare framfördes hypotesen att aktivering av presynaptiska autoreceptorer kan spela en roll för att minska aktiviteten hos dessa föreningar (Braida et al., 1998). I en tidig studie rapporterades att systemisk administrering av fysostigmin efter träning påverkar minnesbearbetningen av en aptitlig labyrintinlärningsuppgift hos råttor, återigen enligt en IUSDEC-trend (Stratton och Petrinovich 1963). På samma sätt visade sig nyare acetylkolinesterashämmare (MF201, MF268) motverka scopolamininducerad amnesi av rumsliga minnesuppgifter hos råtta vid låga men inte vid höga doser (oral administrering före försök) (Braida et al, 1996, 1998), vilket också konstaterades ske med andra kolinerga agonister och kolinesterashämmare, som förbättrar prestationen vid låga doser men är ineffektiva vid högre doser (Flood et al., 1981; Wanibuchi et al., 1994; Waite och Thal 1995).