PMC

Morfologisk differentialdiagnos

Både vid diffus och nodulär diabetisk glomeruloskleros är klinisk-patologisk korrelation med en anamnes på diabetes mellitus avgörande för en korrekt diagnos. Differentialdiagnosen för diffus diabetisk glomeruloskleros är bred och omfattar immunkomplex glomerulonefrit som IgA-nefropati/Henoch-Schönlein purpura, lupus glomerulonefrit, membranoproliferativ glomerulonefrit (MPGN) och membranös glomerulonefrit (tabell 11).). De flesta av dessa tillstånd kan lätt särskiljas från diabetisk nefropati genom ljusmikroskopi och ultrastrukturell utvärdering. På ljusmikroskopisk nivå är den arteriolära hyalinosen vanligen mindre allvarlig än vid diabetisk nefropati, och den drabbar de afferenta arteriolerna med sparande av de efferenta arteriolerna.

Differentialdiagnosen av nodulär diabetisk glomeruloskleros inbegriper olika tillstånd såsom kronisk idiopatisk och sekundär MPGN typ I och II, amyloidos, monoklonal immunoglobulindepositionssjukdom, fibrillära och immunotactoida glomerulopatier, fibronectin glomerulonefrit, blandad kryoglobulinemi, idiopatisk nodulär glomeruloskleros, hypertensiv nefropati och Takayasu-arterit (tabell 22).). Dessa entiteter kan vanligtvis lätt särskiljas från diabetisk nodulär glomeruloskleros. Svåra fall kräver noggrann histopatologisk undersökning och användning av diagnostiska verktyg för immunofluorescens och elektronmikroskopi samt god klinisk korrelation.

Kronisk idiopatisk eller sekundär typ I MPGN kännetecknas av diffus och global mesangial expansion, intensiv endokapillär proliferation och lobulär accentuering med diffus förtjockning av GBM, som uppvisar dubbla konturer som lätt identifieras på PAS- och methenaminsilverfärgningar18 (fig 5A5A).). Immunofluorescens visar diffus granulär glomerulär kapillärslinga och mesangial färgning av C3, med eller utan färgning av IgG och IgM. Ultrastrukturellt finns utbredda mesangiala och subendoteliala elektrontäta avlagringar (fig. 5B5B).). Vid typ II MPGN (dense deposit disease) liknar de ljusmikroskopiska och immunofluorescensmikroskopiska egenskaperna typ I MPGN, men ultrastrukturellt kännetecknas sjukdomen av förekomsten av stora, intramembranösa, ofta diskontinuerliga elektrontäta avlagringar.19

Renal amyloidos är vanligen associerad med systemisk amyloidos och kännetecknas av avlagringar av Kongoröd-positivt, acellulärt, eosinofilt, proteinhaltigt material som uppvisar en karakteristisk äppelgrön dubbelfränsenhet under polariserat ljus i mesangium, GBM, tubulointerstium och blodkärl (fig. 6A,B6A,B).). Det finns en avlagring av β-veckade amyloidfibriller, vanligen av typen amyloid lätt kedja (AL) eller amyloid associerad (AA). Det morfologiska utseendet av renal amyloidos uppvisar ett brett spektrum av förändringar. Det sträcker sig från endast minimal mesangial expansion till massiva amyloidavlagringar, med en icke-proliferativ, icke-inflammatorisk nodulär glomeruloskleros. Färgningskvaliteten på PAS är vanligtvis blekare än den mesangiala matrisen vid diabetisk glomeruloskleros. Vid amyloid lätt kedja visar immunofluorescens vanligen färgning för antingen κ eller λ lätt kedja och avsaknad av färgning för immunoglobulin tunga kedjor. Elektronmikroskopi visar de karakteristiska aggregaten av slumpmässigt orienterade, icke-greniga amyloidfibriller som mäter 8-12 nm i diameter (fig 6C6C).). Fotprocessutglesning som överlagrar delar av glomerulus med amyloidavlagring är vanligt förekommande.20

Renal icke-amyloidotisk monoklonal immunoglobulinavlagringssjukdom (MIDD) kännetecknas av avlagringar av antikroppar med lätt- eller tunga kedjor inom GBM, renal TBM och blodkärl. MIDD omfattar tre besläktade subtyper beroende på de deponerade immunglobulinkomponenterna: lättkedjeavlagringssjukdom, tungkedjeavlagringssjukdom och blandad lättkedje- och tungkedjeavlagringssjukdom.21 MIDD är vanligen, men inte alltid, förknippad med plasmacellsdyscrasier. Vid ljusmikroskopi har alla subtyper liknande histologiska egenskaper. Det vanligaste histologiska fyndet är nodulär glomeruloskleros, som inte kan särskiljas från klassisk diabetisk nodulär glomeruloskleros21,22,23 (fig 7A7A).). Vissa subtila ljusmikroskopiska kännetecken, t.ex. en regelbunden fördelning av de sklerotiska nodulerna i en viss glomerulus, positivitet av PAS-färgning och negativ methenaminsilverfärgning i de sklerotiska nodulerna (tabell 33),), kan vara till viss hjälp för att skilja MIDD från diabetisk glomeruloskleros med hjälp av ljusmikroskopi. Dessutom är TBM förtjockad genom en karakteristisk avlagring av bandliknande refraktärt, eosinofilt PAS-positivt material.22 Immunofluorescens är avgörande för den definitiva diagnosen av MIDD; beroende på subtypen av MIDD finns det en diffus, linjär färgning av GBM och TBM med monoklonala immunglobulin lätta eller tunga (eller blandade) kedjor (fig. 7B7B).). I de flesta fall av sjukdom med avlagring av lätta kedjor består avlagringarna av κ-lätta kedjor (κ till λ-förhållandet 9:1),20 och i fall av sjukdom med avlagring av tunga kedjor dominerar IgG γ-tunga kedjor.24,25 Ultrastrukturell undersökning av MIDD visar ett kontinuerligt band av elektrontäta granulära-pudriga avlagringar i den inre aspekten av GBM (fig. 7C7C),), i de mesangiala nodulerna, och särskilt i fall av sjukdom med avlagring av lätta kedjor, i den yttre aspekten av TBM. En varierande grad av oregelbunden förtjockning och rynkning av GBM, och fotprocessutglesning är vanligtvis närvarande.

Kryoglobuliner definieras som cirkulerande immunglobuliner som fälls ut när serumet inkuberas vid en temperatur på <37°C och som åter löser sig vid uppvärmning. Kryoglobulinemi klassificeras i tre typer. Kryoglobulinemi av typ I kännetecknas av förekomsten av ett rent monoklonalt immunglobulin, vanligen antingen IgM eller mer sällan IgG, och är vanligen förknippad med multipelt myelom, Waldenströms sjukdom och andra lymfoproliferativa sjukdomar. Blandad kryoglobulinemi (typ II och typ III) kännetecknas av förekomsten av mer än en klass av immunglobuliner. Kryoglobulinemi av typ II är den vanligaste typen och kännetecknas av förekomsten av immunkomplex som innehåller komplex av monoklonalt IgM med reumatoidfaktoraktivitet och polyklonalt IgG. Kryoglobulinemi av typ III kännetecknas av förekomsten av immunkomplex som bildas av mer än ett polyklonalt immunglobulin (vanligen polyklonalt IgM med reumatoidfaktoraktivitet och polyklonalt IgG).26 Både typ II och III-kryoglobulinemi är förknippade med en rad olika kliniska sjukdomar, främst hepatit C-virusinfektion, och autoimmuna sjukdomar. Kryoglobulinaemisk glomerulonefrit förekommer hos 25-35 % av patienterna med kryoglobulinemi.20,27 Det vanligaste histologiska mönstret för njurskada är en membranoproliferativ glomerulonefrit, med lobulär accentuering och nodulär glomeruloskleros i kroniska fall.28 Förekomsten av intrakapillär proliferation, framträdande intrakapillära monocytära inflammatoriska cellinfiltrat, homogena PAS-positiva kryoglobulinavlagringar och dubbel konturering (tram-track-utseende) av GBM är användbara morfologiska kännetecken för att skilja kryoglobulinaemisk glomerulonefrit från diabetisk nodulär glomeruloskleros. Immunofluorescensmikroskopi visar förekomsten av IgM- och IgG-immunoglobuliner och C3 inom kryoglobulinavlagringarna. Elektronmikroskopi visar förekomsten av mesangiala och subendoteliala avlagringar samt kapillärluminala kryoglobulintromber och framträdande leukocytära infiltrat.

Fibrillär glomerulonefrit och immunotactoid glomerulonefrit är två närbesläktade entiteter som kännetecknas av Kongoröd-negativa fibrillära avlagringar. Båda sjukdomarna har olika morfologiska mönster och kan visa sig som en diffus proliferativ eller membranoproliferativ glomerulonefrit och markerad mesangial expansion med lobulär accentuering och nodulär glomeruloskleros som liknar nodulär diabetisk nefropati (fig 8A8A).). Immunofluorescens och elektronmikroskopi är viktiga för en korrekt diagnos och för att skilja dessa entiteter från andra orsaker till nodulär skleros. Fibrillär glomerulonefrit kännetecknas ultrastrukturellt av mesangial- och GBM-avlagringar av slumpmässigt orienterade, icke-greniga fibrillära avlagringar med en diameter på mellan 16 och 24 nm. Vid immunofluorescensmikroskopi visar sig dessa avlagringar huvudsakligen bestå av polyklonalt IgG, med γ-1- och γ-4-isotyprestriktion, och C3.29 Vid immunotactoid glomerulonefrit kan de fibrillära avlagringarna vara intramembranösa, subepiteliala, subendoteliala och i mesangium, innehålla större mikrotubulära strukturer med ihåliga centra, som typiskt sett varierar i mätning från 20 till 50 nm,29,30 och är anordnade i organiserade parallella matriser (fig 8B8B).). Immunofluorescensutvärdering visar dominerande avlagring av monoklonalt IgG med κ- eller λ-ljuskedjebegränsning i mesangium och längs glomerulära kapillärslingor.31 Fibronectin glomerulopati är en sällsynt autosomal dominant sjukdom, som kännetecknas av markant mesangial expansion på grund av massiv avlagring av fibronectin, och framträdande hypocellulär lobulär accentuering av de glomerulära tuvorna (fig 9A9A).). De glomerulära knölarna är PAS-positiva, men silver- och Kongorödfärgningarna är negativa (fig 9B9B).). Ultrastrukturellt kännetecknas fibronectinglomerulopati av stora mesangiala och subendoteliala elektrontäta avlagringar (fig 9C9C);); avlagringarna är granulära, med eller utan fibrillära substrukturer. Glomerulärt immunoperoxidasuttryck av fibronectin är avgörande för diagnosen (fig 9D9D).32,33

Idiopatisk nodulär glomeruloskleros (ING) är en ovanlig distinkt klinisk-patologiskt enhet med ljusmikroskopiska och ultrastrukturella egenskaper som liknar dem för nodulär diabetisk glomeruloskleros, men utan tecken på onormal glukosmetabolism.34,35 Den är starkt förknippad med rökning och långvarigt högt blodtryck.36 Vid ljusmikroskopi kännetecknas ING av glomerulomegali, nodulär mesangial glomeruloskleros (fig. 1010),), hyalin afferent och efferent arterioloskleros, arterieskleros och en varierande grad av interstitiell fibros och tubulär atrofi. Capsular drops, en lesion som en gång ansågs vara specifik för diabetisk nefropati, kan också ses. Immunofluorescens visar linjär färgning av GBM och TBM för IgG och albumin och avsaknad av immundepåer. Ultrastrukturellt finns det en expansion av den mesangiala matrisen, en diffus GBM-förtjockning och en utplåning av den viscerala epiteliska fotprocessen. Det finns inga elektrontäta eller fibrillära avlagringar. Immunoperoxidas för endotelantigen visar ett annorlunda mesangiala vaskulariseringsmönster hos ING som inte ses vid diabetisk nefropati. Avsaknad av diabetes mellitus efter en detaljerad klinisk historia och undersökningar och uteslutande av andra orsaker till nodulär glomeruloskleros är en förutsättning för att diagnostisera ING, eftersom de morfologiska fynden är identiska med dem som ses vid diabetisk nefropati.