PLOS Biology

Är evolutionära förändringar i genuttryck huvudsakligen bestämda av naturligt urval eller av slumpmässiga krafter? Det har gått ungefär 150 år sedan Charles Darwin föreslog att organismer anpassar sig till sin miljö genom det naturliga urvalet, men debatten rasar fortfarande, särskilt på molekylär nivå. Darwins urval utmanades 1983 av Kimuras neutrala teori om molekylär evolution, som hävdar att majoriteten av skillnaderna i DNA- (nukleotid) och protein- (aminosyra) sekvenser inom och mellan arter endast har en liten eller ingen selektiv effekt och att dessa skillnader uppstår genom mestadels slumpmässiga processer. Mutationer på nukleotidnivå sker slumpmässigt och regelbundet. En del av dem överlever genom generationer och resulterar i ”fasta” evolutionära förändringar mellan arter. Två potentiella mekanismer kan leda till att en viss förändring fixeras: naturligt urval, som gynnar förändringar som ger en selektiv fördel, och stokastiska (slumpmässiga) händelser, såsom genetisk drift (de slumpmässiga fluktuationer i genotypfrekvenser som uppstår från generation till generation i små populationer).

DNA-mutationer kan leda till förändringar i genuttrycksnivåerna, varav en del kan ge en organism en selektiv fördel och därför fixeras via naturligt urval. Men eftersom variation produceras på genotypnivå, medan urvalet tros verka till stor del på fenotypnivå (dvs. den fysiska manifestationen av genotypen), är det rimligt att förvänta sig att urvalet är mindre tydligt på DNA-sekvensnivå, och i förlängningen, på genuttrycksnivå. Microarray-tekniken har gjort det möjligt att systematiskt studera uttrycksnivåerna för tusentals transkript (de RNA-kopior av DNA som översätts till aminosyrasekvenser) och att fråga sig om de flesta förändringar av genuttrycket som fastställs under evolutionen mellan arter är resultatet av selektiva eller stokastiska processer.

För att undersöka den här frågan analyserade Philipp Khaitovich och hans kollegor de observerade transkriptomskillnaderna mellan arter av primater och möss, samt mellan olika hjärnområden inom en art. Teamet började med att analysera uttrycksnivåerna för cirka 12 000 gener i den prefrontala cortexen hos olika primater, inklusive människor. Om evolutionära förändringar orsakas av slumpen och inte av naturligt urval kommer de att ackumuleras som en funktion av tiden snarare än som en funktion av fysiska eller beteendemässiga förändringar i organismen. Och det är vad författarna fann: förändringarna i genuttrycket bland arterna fortskred linjärt med tiden, vilket tyder på att genuttrycket i primaternas hjärnor till stor del utvecklats genom slumpmässiga processer som introducerar selektivt neutrala, eller biologiskt obetydliga, förändringar.

Enligt den neutrala evolutionsteorin är det samma krafter som bestämmer evolutionstakten både inom och mellan arter, eftersom liknande slumpmässiga processer är i gång på båda nivåerna. Följaktligen bör gener som varierar mer inom arter vara mer sannolika att variera mellan arter. Genom att jämföra genernas uttrycksnivåer enligt deras variation inom människan visade författarna att gener med hög variation inom människan förändrades betydligt snabbare mellan arter än gener med låg variation inom människan. Författarna jämförde också förändringar som observerats i gener med förändringar som observerats i pseudogener (gener som under evolutionär tid får en mutation som gör dem icke-funktionella) och fann ingen signifikant skillnad mellan de två, vilket återigen tyder på att de flesta uttrycksförändringar inte har någon funktionell betydelse.

Som deras analys inte kan utesluta att det naturliga urvalet spelar en roll, är alla resultat förenliga med en neutral modell för transkriptomutveckling. Detta innebär att majoriteten av skillnaderna i genuttryck inom och mellan arter inte är funktionella anpassningar utan selektivt neutrala och att vi inte kommer att kunna förklara artskillnader baserat på variation i genuttryck i allmänhet.

Inom att undersöka skillnader i genuttryck i en viss vävnad mellan arter, diskuterar författarna även evolutionen av olika vävnader inom en art. Den mänskliga hjärnan består av regioner som skiljer sig åt i funktion och histologi (mikroskopisk struktur). Var och en av dessa regioner fick en funktionell eller histologisk skillnad som skilde den från sina systerregioner vid någon tidpunkt i vårt evolutionära förflutna. Författarna visar att mängden förändringar mellan regionerna korrelerar med vävnadsspridningstider som uppskattats med andra metoder. Om detta resultat gäller för andra vävnader inom och utanför hjärnan skulle det kunna ge en metod för att rekonstruera utvecklingen av vävnader inom en art.