Pembrolizumab

Pembrolizumab uppfanns av forskarna Gregory Carven, Hans van Eenennaam och John Dulos på Organon, varefter de samarbetade med Medical Research Council Technology (som blev LifeArc) från och med 2006 för att förmänskliga antikroppen. Schering-Plough förvärvade Organon 2007 och Merck & Co. förvärvade Schering-Plough två år senare. Carven, van Eenennaam och Dulos blev erkända som Årets uppfinnare av Intellectual Property Owners Education Foundation 2016.

Utvecklingsprogrammet för pembrolizumab ansågs ha hög prioritet hos Organon, men låg prioritet hos Schering och senare Merck. I början av 2010 avslutade Merck utvecklingen och började förbereda sig för att utlicensiera det. Senare, 2010, publicerade forskare från Bristol Myers Squibb en artikel i The New England Journal of Medicine som visade att deras checkpoint-hämmare, ipilimumab (Yervoy), hade visat sig vara mycket lovande vid behandling av metastaserat melanom och att en andra checkpoint-hämmare från Bristol-Myers Squibb, nivolumab (Opdivo), också var lovande. Merck hade vid den tiden inte mycket engagemang eller expertis inom vare sig onkologi eller immunterapi, men förstod möjligheten och reagerade kraftfullt genom att återaktivera programmet och lämna in sin IND-ansökan i slutet av 2010. Som ett exempel kan nämnas att Martin Huber var en av de få ledande personerna på Merck med stor erfarenhet av läkemedelsutveckling för lungcancer, men han hade blivit befordrad till ledande befattningshavare och var inte längre involverad i produktutvecklingen. Han lämnade sin roll för att leda den kliniska utvecklingen av pembrolizumab för lungcancer.

Vetenskapsmän på företaget argumenterade för att utveckla en kompletterande diagnostik och begränsa testning av läkemedlet till endast patienter med biomarkörer som visade att de troligen skulle reagera, och fick en överenskommelse från ledningen. Vissa personer, däribland aktieägare och analytiker, kritiserade detta beslut eftersom det begränsade den potentiella marknadsstorleken för läkemedlet, medan andra hävdade att det ökade chanserna att bevisa att läkemedlet skulle fungera och skulle göra de kliniska prövningarna snabbare. (Försöken skulle behöva färre patienter på grund av sannolikheten för större effektstorlek). Att agera snabbt och minska risken för misslyckande var viktigt för att komma ikapp Bristol-Myers Squibb, som hade ungefär fem års försprång på Merck. Fas I-studien inleddes i början av 2011, och Eric Rubin, som ledde melanomstudien, argumenterade för och lyckades vinna en utvidgning av studien tills den nådde cirka 1 300 personer. Detta var den största fas I-studien som någonsin genomförts inom onkologi, och patienterna var ungefärligt fördelade mellan melanom och lungcancer.

2013 ansökte Merck i all tysthet om och vann en beteckning som banbrytande terapi för läkemedlet. Denna regleringsväg var ny vid den tidpunkten och inte särskilt välkänd. En av dess fördelar är att den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA håller tätare möten med läkemedelsutvecklare, vilket minskar risken för att utvecklarna gör misstag eller att missförstånd uppstår mellan tillsynsmyndigheternas förväntningar och vad utvecklarna vill göra. Detta var Mercks första användning av beteckningen och minskningen av den regulatoriska risken var en av anledningarna till att ledningen var villig att lägga företagsresurser på utvecklingen.

2013 ändrades namnet USAN (United States Adopted Name) från lambrolizumab till pembrolizumab. Samma år publicerades resultat från kliniska prövningar på avancerat melanom i The New England Journal of Medicine. Detta var en del av den stora fas I-studien NCT01295827.

Den 4 september 2014 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA pembrolizumab inom ramen för Fast Track Development Program. Det är godkänt för användning efter behandling med ipilimumab, eller efter behandling med ipilimumab och en BRAF-hämmare hos avancerade melanompatienter som bär på en BRAF-mutation.

Under 2015 var de enda PD-1/PD-L1-motverkande läkemedlen på marknaden pembrolizumab och nivolumab, och den kliniska utvecklingen inom läkemedelsklassen fick reportage i The New York Times.

I april 2016 ansökte Merck om godkännande för att få marknadsföra läkemedlet i Japan och tecknade ett avtal med Taiho Pharmaceutical om att marknadsföra det gemensamt där.

I juli 2015 fick pembrolizumab försäljningsgodkännande i Europa.

Den 2 oktober 2015 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA pembrolizumab för behandling av metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) hos patienter vars tumörer uttrycker PD-L1 och som har misslyckats med behandling med andra kemoterapeutiska medel.

I juli 2016 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA för prioriterad granskning en ansökan för återkommande eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) efter en platinabaserad kemoterapi. De beviljade ett påskyndat godkännande för pembrolizumab som behandling för patienter med återkommande eller metastaserande (HNSCC) (”oavsett PD-L1-färgning”) efter progression på en platinabaserad kemoterapi, baserat på objektiva svarsfrekvenser (ORR) i fas Ib-studien KEYNOTE-012 i augusti samma år. Fullständigt godkännande var beroende av resultaten från fas III-studien KEYNOTE-040 (NCT02252042), som pågick fram till jan 2017.

I maj 2017 fick pembrolizumab ett accelererat godkännande från den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA för användning i alla icke-resektibla eller metastaserande solida tumörer med brister i DNA-mismatch-reparation eller mikrosatellitinstabilitet-högt tillstånd (eller, när det gäller tjocktarmscancer, tumörer som har progredierat efter kemoterapi). Detta godkännande var det första fallet där FDA godkände marknadsföring av ett läkemedel enbart baserat på förekomsten av en genetisk mutation, utan någon begränsning av var cancern finns eller i vilken typ av vävnad den har sitt ursprung. Godkännandet baserades på en klinisk prövning av 149 patienter med cancer med hög mikrosatellitinstabilitet eller cancer med bristande reparationsförmåga vid mismatchreparation som deltog i en av fem enarmiga prövningar. Nittio patienter hade kolorektalcancer och 59 patienter hade någon av 14 andra cancertyper. Den objektiva svarsfrekvensen för alla patienter var 39,6 %. Svarsfrekvensen var liknande i alla cancertyper, inklusive 36 % i kolorektalcancer och 46 % i de andra tumörtyperna. Noterbart är att det fanns 11 kompletta svar, medan resten var partiella svar. Svaren varade i minst sex månader hos 78 % av de svarande. Eftersom den kliniska prövningen var ganska liten är Merck skyldig att genomföra ytterligare studier efter marknadsföringen för att säkerställa att resultaten är giltiga. Pembrolizumab beviljades särläkemedelsstatus för SCLC i oktober 2017.

I juni 2018 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA pembrolizumab för användning vid både avancerad livmoderhalscancer för PD-L1-positiva patienter och för behandling av vuxna och barnpatienter med refraktärt primärt mediastinalt storcelligt B-celligt lymfom (PMBCL), eller som har fått återfall efter två eller fler tidigare behandlingslinjer.

I augusti 2018 uppdaterade den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA den föreskrivande informationen för pembrolizumab atezolizumab för att kräva användning av ett FDA-godkänt kompletterande diagnostiskt test för att bestämma PD-L1-nivåerna i tumörvävnad från patienter med lokalt avancerad eller metastaserad urotelialcancer som är cisplatin-invaliderbara. Den 16 augusti 2018 godkände FDA Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Assay (Dako North America, Inc.) som en kompletterande diagnostisk test för att välja ut patienter med lokalt avancerad eller metastaserad urothelialcancer som är cisplatin-invaliderbara för behandling med pembrolizumab. 22C3-analysen fastställer PD-L1-uttryck med hjälp av en kombinerad positiv poäng (CPS) som bedömer PD-L1-färgning i tumör- och immunceller. Från och med augusti 2018 är pembrolizumab indicerat för behandling av personer med lokalt avancerat eller metastaserat urotelcancer som inte är berättigade till cisplatininnehållande kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD-L1 enligt ett FDA-godkänt test, eller hos patienter som inte är berättigade till någon platinainnehållande kemoterapi oberoende av PD-L1-status.

I november 2018 beviljade den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA ett påskyndat godkännande av pembrolizumab för personer med hepatocellulärt karcinom (HCC) som tidigare har behandlats med sorafenib.

I februari 2019 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA pembrolizumab för adjuvant behandling av patienter med melanom med inblandning av lymfkörtlar efter fullständig resektion. FDA beviljade ansökan särläkemedelsstatus.

I juni 2019 beviljade den amerikanska FDA ett påskyndat godkännande av pembrolizumab för personer med metastaserad småcellig lungcancer (SCLC) med sjukdomsprogression på eller efter platinabaserad kemoterapi och minst en annan tidigare terapilinje, och FDA godkände pembrolizumab för första linjens behandling av patienter med metastaserat eller oåterkalleligt recidiverande skivepitelcellscancer i huvud- och halsregionen (HNSCC). Pembrolizumab godkändes för användning i kombination med platina och fluorouracil (FU) för alla patienter och som enstaka medel för patienter vars tumörer uttrycker PD-L1 (Combined Positive Score ≥1) enligt ett FDA-godkänt test. FDA utökade också den avsedda användningen av PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-kitet till att omfatta användning som en kompletterande diagnostisk enhet för att välja ut patienter med HNSCC för behandling med pembrolizumab som ett enda medel.

I juli 2019 godkände FDA pembrolizumab för patienter med recidiverande, lokalt avancerat eller metastaserande skivepitelcancer i matstrupen (ESCC) vars tumörer uttrycker PD-L1 (Combined Positive Score ≥10), enligt ett FDA-godkänt test, med sjukdomsprogression efter en eller flera tidigare linjer av systemisk behandling. FDA godkände också ett nytt användningsområde för PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-kitet som en kompletterande diagnostisk enhet för att välja ut patienter för ovanstående indikation.

I juni 2020 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA pembrolizumab som monoterapi för behandling av vuxna och pediatriska patienter med obehandlingsbara eller metastaserande solida tumörer med hög tumörmutationsbörda (TMB-H), enligt ett FDA-godkänt test, som har progredierat efter tidigare behandling och som inte har några tillfredsställande alternativa behandlingsalternativ.