Neonatal hyperbilirubinemi

Definition

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Pediatr Rev. 2012 Jul;33(7):291-302.

Mer än 80 % av de nyfödda kommer att uppvisa gulsot, det kliniska tecknet på hyperbilirubinemi, under de första dagarna i livet. Hyperbilirubinemi kan vara godartad vid låga nivåer men är skadlig för hjärnan vid högre nivåer. Alla nyfödda barn kommer att ha en serumbilirubinnivå som är högre än vuxennormen, men nivån av hyperbilirubinemi som kräver behandling bestäms av åldern i timmar och riskfaktorer för att utveckla allvarlig gulsot.

Fysiologi

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Biochem J. 1981 Apr 15;196(1):257-60.
• Current Paediatrics. 2006; 16; 70-74.
• J Pediatr. 1985 Nov;107(5):786-90.
• Pediatr Rev. 2012 Jul;33(7):291-302.

Bilirubin är en produkt av nedbrytningen av de röda blodkropparna, närmare bestämt nedbrytning av hem. Bilirubin i detta tillstånd är inte vattenlösligt och måste bli vattenlösligt för att utsöndras i gallan. Bilirubin binds till albumin och konjugeras sedan i levern av enzymet uridindifosfoglukonurat (UDP) glukuronyltransferas.

Flera faktorer som är specifika för det nyfödda barnets fysiologi bidrar till fysiologisk hyperbilirubinemi:

• Ökad produktion: Per kilo producerar nyfödda barn dubbelt så mycket bilirubin som en vuxen person dagligen.
• Förminskad clearance: Fetala erytrocyter har en högre omsättningshastighet: Nyfödda barn har relativt låg UDP-glukuronyltransferasaktivitet (ökar fram till cirka 14 veckor). De har också långsam tarmmotilitet under de första dagarna när matningen etableras, och detta ökar små mängder bilirubinåterupptag av den enterohepatiska cirkulationen.

Etiologi och patofysiologi för patologisk hyperbilirubinemi

Causer till patologisk hyperbilirubinemi kan klassificeras som på grund av (1) ökad bilirubinbelastning (dvs, pre-hepatisk; antingen hemolytiska eller icke-hemolytiska processer), (2) nedsatt bilirubinkonjugering (dvs. hepatisk) eller (3) nedsatt bilirubinutsöndring (dvs. posthepatisk).

1) Ökad bilirubinbelastning – hemolytisk

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Am Soc Hematology. 1959. June 16; 14: 399-408.
• Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011 Mar;96(2):F84-5. (Rh-sjukdom)
• J Pediatr. 1979 Sep;95(3):447-9. (ABO hemolytisk sjukdom)
• Lancet. 2008 Oct 18;372(9647):1411-26. (Ärftlig sfärocytos)
• N Engl J Med. 2001 Feb 22;344(8):581-90.
• Mol Aspects Med. 1996 Apr;17(2):143-70. (Enzymdefekter)
• Pediatr Emerg Care. 2011 Sep;27(9):884-9.

Hemolys, antingen genom immuna eller icke-immuna mekanismer, resulterar i större nivåer av bilirubin än vad hepatisk konjugering kan hålla jämna steg med. I detta fall ökar de totala och okonjugerade bilirubinnivåerna, men de konjugerade nivåerna förblir normala. På grund av den överdrivna nedbrytningen av röda blodkroppar kan hemoglobinnivåerna vara låga eller normala och antalet retikulocyter (omogna erytrocyter) kan vara förhöjt. Vid immunmedierad hemolys är ett Coombs-test positivt. Viktiga orsaker till hemolys hos nyfödda barn är bland annat:

• Immunmedierad hemolys:
  • Inkompatibilitet med Rh-faktorn: Rh är ett antigen som endast bärs på röda blodkroppar. De flesta kvinnor är Rh-positiva, men vissa befolkningsgrupper har en högre prevalens av Rh-negativa kvinnor (t.ex. basker 30-35 %, kaukasier 15 %, afroamerikaner 8 %). När en Rh-negativ kvinna bär på ett Rh-positivt foster kan hon utveckla antikroppar mot Rh-antigenet på fostrets röda blodkroppar som vid enstaka tillfällen eller under förlossningen kommer in i moderns cirkulation under graviditeten. Dessa maternella anti-Rh-antikroppar passerar placenta och inducerar lysis av fostrets röda blodkroppar i livmodern och/eller postnatalt. Vid användning av Rho(D)-immunglobulin minskar risken för maternell sensibilisering (antikroppsproduktion) avsevärt. In utero kan Rh-sensibilisering leda till hydrops fetalis.
  • ABO-inkompatibilitet: Liksom Rh är A och B två viktiga erytrocytmembranantigen. Om en mamma bär på ett foster vars erytrocyter bär på ett antigen som är främmande för hennes immunförsvar (t.ex. om mamman har blodgrupp O , och fostret är A, B eller AB), kan hon utveckla antikroppar mot dessa antigener, som kommer att korsa placentan. Hemolys på grund av dessa antikroppar är i allmänhet inte problematisk i livmodern, men kan orsaka betydande hyperbilirubinemi under den nyfödda perioden.
• RBC-enzymdefekter: Dessa orsakas av en defekt i bildningen av röda blodkroppar.
  • G6PD-brist: X-bunden enzymopati som beror på enzymbrist vid NADPH-produktion. Denna defekt gör RBC mer sårbara för lysering vid oxidativ stress.
  • Pyruvatkinasbrist: Brist på detta enzym förhindrar ATP-bildning, vilket orsakar celldöd och hemolys.
• RBC-membrandefekter: Vid ärftlig sfärocytos och elliptocytos känner mjälten igen dessa röda blodkroppar som onormala och förstör därför de missformade cellerna.
• Hemoglobinopatier:

2) Ökad bilirubinbelastning – icke-hemolytisk

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 1987 Mar;14(1):89-107. (Bröstmjölksgulsot)
• J Pediatr. 1982 Oct;101(4):594-9. (Polycytemi)

De icke-hemolytiska orsakerna är olika och omfattar nedbrytning av extravaskulärt blod, polycytemi och överdriven enterohepatisk cirkulation. Vid icke-hemolytiska processer förväntas ett normalt antal retikulocyter och en normal eller ökad hemoglobinnivå. En stor volym extravaserat blod är undantaget, där ökade retikulocyter och minskat hemoglobin kan observeras.

• Extravaskulärt blod: Exempel är omfattande blåmärken från födseln, cefalohematom eller subgalealt hematom eller svalt blod.
• Polycytemi: Definieras som en hematokrit (RBC-volymprocent i blodet) på mer än 65 %. Av de många etiologierna är de vanligaste erytrocyttransfusioner (transfusion mellan foster och moder, fördröjd navelsträngsklampning eller transfusion mellan två tvillingar) och ökad intrauterin erytropoesi som vanligen orsakas av placentainsufficiens och/eller kronisk intrauterin hypoxi (t.ex. från preeklampsi eller kraftig cigarettkonsumtion hos modern).
• Överdriven enterohepatisk cirkulation: En vanlig orsak är bröstmjölksgulsot (se nedan), men andra mindre troliga orsaker är sjukdomstillstånd som cystisk fibros, pylorisk stenos och Hirschsprungs sjukdom.

3) Nedsatt/nedsatt bilirubinkonjugering

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 1987 Mar;14(1):89-107. (Bröstmjölksgulsot)
• Lancet. 1986 Mar 22;1(8482):644-6. (Bröstmjölksgulsot)
• Paediatr Child Health. 2007 May;12(5):401-18. (Alternativ länk)
• Pediatr Rev. 2006 Dec;27(12):443-54.
• N Engl J Med. 1995 Nov 2;333(18):1171-5. (Gilberts syndrom)
• J Perinat Med. 2002;30(2):166-9. (Gilberts syndrom)

• Fysiologisk hyperbilirubinemi: Denna normala process uppstår när den neonatala levern inte kan konjugera den mängd bilirubin som produceras. Totalbilirubinnivån når vanligtvis en topp på den tredje levnadsdagen med värden på 86-103 umol/L och sjunker sedan långsamt under den första veckan.
• Crigler-Najjar syndrom typ 1 och 2: Dessa sällsynta syndrom orsakas av autosomalt recessiva mutationer som resulterar i total UDP-glucoronyltransferasbrist (typ 1), eller betydligt minskad aktivitet (typ 2).
• Gilberts syndrom: Gilbert syndrom: Orsakas av endast lindrigt nedsatt aktivitet av UDP-glucoronyltransferas, Gilbert är ett godartat tillstånd och kan endast visa sig som subtil gulsot under perioder av sjukdom eller stress, och kan förvärra neonatal gulsot.
• Medfödd hypotyreoidism: Hypotyreos orsakar minskad bilirubinkonjugering, saktar ner tarmmotiliteten och försämrar matningen, vilket allt bidrar till gulsot.
• Gulsot vid amning: Spädbarn som ammas får endast små volymer colostrum under de första levnadsdagarna, vilket leder till uttorkning och ökat upptag av konjugerat bilirubin från tarmarna, vilket båda förvärrar hyperbilirubinemi. Bröstmatade spädbarn förlorar i allmänhet 6-8 % av sin födelsevikt senast dag 3 i livet.
  • Barn som ammas löper större risk att utveckla hyperbilirubinemi jämfört med barn som får modersmjölksersättning, men de bevisade fördelarna med amning uppväger väsentligt riskerna med hyperbilirubinemi, och bör därför fortsätta om möjligt.
• Bröstmjölksgulsot: Skiljer sig från bröstmjölksgulsot, bröstmjölksgulsot utvecklas under den andra levnadsveckan, varar längre än fysiologisk gulsot och har ingen annan identifierbar orsak. Patofysiologin är inte helt klarlagd, men man tror att ämnen i bröstmjölk, t.ex. betaglukuronidaser och icke-förestrade fettsyror, kan hämma den normala bilirubinmetabolismen (t.ex.t.ex. via okonjugering och reabsorption av konjugerat bilirubin som utsöndras i gallan).

4) Försämrad bilirubinutsöndring

• Scand J Surg. 2011;100(1):49-53. (Biliär atresi)
• World J Gastroenterol. 2014 Jul 28;20(28):9418-26. (Cholestasis)
• Pediatr Rev. 2011 Aug;32(8):341-9.

Anatomiska avvikelser eller sjukdomsprocesser som förhindrar att bilirubin normalt utsöndras i gallan kan orsaka en konjugerad hyperbilirubinemi, definierad som >17 umol/L om totalvärdet är 85.6umol/L eller mindre, eller en konjugerad komponent >20 % av totalvärdet om totalvärdet är större än 85,6umol/L.

• Gallgångsobstruktion (gallatresi, gallsten, neoplasm, avvikelser i gallgången): Biliär atresi är den vanligaste orsaken till gallvägsobstruktion hos nyfödda och står för 40-50 % av fallen. Den kan vara medfödd (~15-20 %) och är förknippad med andra anomalier. Den förvärvade formen är vanligare, och patofysiologin har inte helt klarlagts. En hypotes är förekomsten av ett inflammatoriskt svar postnatalt som påverkar de intra- och extrahepatiska gallgångarna, med postinflammatorisk ärrbildning och obliteration av gallgångarna. Spädbarn med biliär atresi kräver ett Kasai-förfarande (portoenterostomi). En tredjedel av patienterna kommer i slutändan att behöva levertransplantation. Avvikelser i gallgångarna inkluderar Alagilles syndrom, Carolis syndrom, koledokockcystor och andra sällsynta enheter.
• Infektion: Sepsis, meningit, TORCH-infektioner och andra kan alla orsaka leverpåverkan. Leverdysfunktion stör det normala gallflödet från hepatocyter genom gallträdet till duodenum (dvs. kolestas). Cytomegalovirus (CMV) är en av de vanligaste infektionsorsakerna till neonatal kolestas.
• Kromosomala avvikelser (inklusive Turners syndrom, trisomi 18, trisomi 21): Vissa kromosomavvikelser är förknippade med en brist på intrahepatiska gallgångar, vilket resulterar i kolestas. Kolestasis minskar gallflödet och utsöndringen och gör att konjugerat bilirubin kan återabsorberas i blodet.
• Metaboliska störningar: En lång rad medfödda fel i ämnesomsättningen kan orsaka kolestasis.

Presentation

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 2013 Dec;40(4):679-88.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Semin Fetal Neonatal Med. 2015 Feb;20(1):6-13.

De mest anmärkningsvärda tecknen på hyperbilirubinemi är gulsot och skleral ikterus. Gulsot avser gulfärgning av huden, vilket kan ses genom att bleka huden med digitalt tryck. Detta bör göras centralt och på flera nivåer, eftersom gulsot utvecklas cephalocaudalt. Grovt sett har följande serumnivåer observerats korrelera med de kliniska fynden:

• 34-51 umol/L – skleral ikterus
• 68-86 umol/L – gulsot i ansiktet
• 258 umol/L – gulsot från ansiktet till naveln, övre bröstkorgen 171 umol/L, buken 205 umol/L
• 340 umol/L – gulsot från huvud till tå (handflator och fotsulor >257 umol/L)

Hur som helst är bedömningen av gulsot utifrån hudens utseende felaktig, särskilt hos mörkhyade spädbarn, och serumbilirubin bör mätas för att bedöma om det föreligger hyperbilirubinemi.

Spädbarn uppvisar inga symtom vid mild hyperbilirubinemi, men vid högre nivåer uppträder tecken och symtom på toxicitet och är relaterade till graden av påverkan på det centrala nervsystemet (CNS). Albumin binder okonjugerat bilirubin i blodet, och höga nivåer överstiger albuminets bärförmåga. Obundet okonjugerat bilirubin är fettlösligt och passerar blod-hjärnbarriären och orsakar skador på neuronerna. Basalganglierna påverkas företrädesvis, men även kranialnerver, centrala och perifera hörsel- och synbanor, hippocampus, diencephalon, subthalamiska kärnor, mellanhjärnan och lillhjärnan kan vara drabbade. CNS-toxicitet har akuta och kroniska faser.

Akut bilirubinencefalopati (ABE) utvecklas vid allvarlig hyperbilirubinemi. I tidiga stadier av ABE uppvisar spädbarn sömnighet, lätt hypotoni och dålig sugförmåga. Ett högt skrik hörs. Obehandlat kan detta utvecklas till djup stupor eller koma, kramper, apné och ökad tonus (retrocollis-opisthotonus ).

Kernicterus avser de långsiktiga effekterna av bilirubintoxicitet. Termen användes ursprungligen för att beskriva det histologiska fyndet av bilirubinfärgning av de basala ganglierna, som vanligtvis inträffar vid totala bilirubinnivåer på 425-510umol/L, men används numera också som en synonym för kronisk bilirubinencefalopati. Symtom på kernicterus är bl.a. dystoni, choreoatetoid cerebral pares, ögonblicksavvikelser och sensorineural hörselnedsättning. Dessa utvecklas vanligen under det första året efter födseln. Att de kognitiva funktionerna sparas är mycket omdiskuterat.

Tabell 1: Mekanism för uppvisande tecken och symtom baserat på sjukdomsprocess

Diagnos

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Paediatr Child Health. 2007 May;12(5):401-18. (Alternativ länk)

Som diskuterats ovan under ”Presentation” är kliniska tecken på gulsot inte ett tillförlitligt mått på bilirubinnivån på grund av skillnader i hudfärg, fördröjningar i huddeposition och interobservatörsvariabilitet. Istället för klinisk bedömning bör laboratorievärden utvärderas.

• Transkutan bilirubinmätning ger mer exakt information än klinisk bedömning. Detta görs med hjälp av en apparat (t.ex. Konica Minolta Drager Air-Shields JM-103 eller BiliChek) som mäter mängden gul färg i subkutan vävnad och omvandlar den till en uppskattning av den totala serumbilirubinnivån. Detta är ett icke-invasivt test som kan göras vid sängkanten och kan därför vara ett användbart screeningverktyg för att avgöra om serummätning är nödvändig. De flesta kanadensiska centra använder dock inte denna metod; den kan vara opålitlig efter fototerapi eller vid förändringar i hudfärg eller hudtjocklek.
• Mätning av totalt serumbilirubin (TSB) är den bästa metoden för att förutsäga allvarlig hyperbilirubinemi. Dessa bör tidsbestämmas, plottas och analyseras på ett nomogram baserat på barnets gestationsålder och riskfaktorer för att utveckla allvarlig hyperbilirubinemi (figurerna 1 och 2).
• TSB från navelsträngsblodet kan också mätas och bör skickas för utvärdering vid födseln om mamman inte har testats för ABO- och Rh-blodtyper.

Screening

Den första mätningen av serumbilirubin bör ske mellan 24-72 timmar efter födseln, eller tidigare om synlig gulsot observeras. Detta första screeningvärde plottas på ett prediktivt nomogram som bestämmer risken och specificerar rekommenderade åtgärder baserat på denna riskzon, gestationsålder och eventuella riskfaktorer för utveckling av allvarlig gulsot (figur 1). Rekommenderade åtgärder omfattar graden av övervakning som krävs och när det är lämpligt att upprepa en serumnivå.

Serumbilirubinet plottas sedan in på nomogrammet för initiering av fototerapi (figur 2), som också är stratifierat efter risk. På detta nomogram beror behandlingströskeln på gestationsålder och riskfaktorer. Spädbarn med högre risk för att utveckla allvarlig hyperbilirubinemi behandlas vid lägre bilirubinnivåer.

Röda flaggor för patologisk gulsot

• Gulsot under de första 24 timmarna
• Snabbt stigande totalbilirubinkoncentration (>86umol/L/dag)

.

• Ungare gestationsålder
• Förra syskon med gulsot
• Signifikant blåmärke
• Gulsot som kvarstår i mer än 2-3 veckor
• Östasiatisk etnicitet

Av dessa riskfaktorer, tidigare syskon med allvarlig hyperbilirubinemi har den högsta odds kvoten.

I ett spädbarn som uppvisar gulsot bör totalt och konjugerat bilirubin mätas genom kapillärt eller venöst blodprov. Ofta erhålls också ett fullständigt blodstatus (CBC) för att utvärdera hematokrit och hemoglobin. Detaljerad anamnes, inklusive familje-, förlossnings- och födelsehistoria, samt en grundlig fysisk undersökning bör göras. Sammantaget hjälper dessa delar av informationen till att formulera en differentialdiagnos, som eventuella ytterligare undersökningar baseras på.

En ytterligare utredning för hyperbilirubinemi kan omfatta:

• Blodgrupps- och direkt Coombs-testning hos spädbarn som löper risk för Rh- eller ABO-isoimmunisering.
• Utvärderingar för sepsis, medfödd infektion
• Screening för metaboliska störningar
• Sköldkörtelundersökningar
• Blodutstryk för cellmorfologi om anamnesen tyder på en defekt i de röda blodkropparna
• Hemoglobin. elektrofores kan övervägas för att undersöka om hemoglobinopati föreligger
• G6PD-analys kan övervägas om etnicitet eller familjehistoria ger ökad risk för G6PD-brist (även om en X-kopplad recessiv sjukdom, kan kvinnliga heterozygoter ha ~50 % av sina röda blodkroppar bristfälliga på grund av slumpmässig inaktivering av X-kromosomen).

Fynd av konjugerad hyperbilirubinemi är alltid patologiskt, och pediatrisk gastroenterologi +/- kirurgisk remiss rekommenderas för expertutredning av möjliga etiologier.

Behandling

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Pediatrics. 2011 Apr;127(4):680-6. (IVIG)
• Pediatrics. 2004 Jul;114(1):e130-53.
• Pediatrics. 1985 Feb;75(2 Pt 2):393-400. (Fototerapi)

Behandlingen beror på svårighetsgraden av hyperbilirubinemi, dess etiologi och risken för att utveckla allvarliga neurologiska komplikationer.

Fototerapi

Den viktigaste behandlingen av hyperbilirubinemi är fototerapi. Fototerapi inom de första 24-36 timmarna av livet är effektivt för att minska andelen utbytestransfusioner (se nedan) och för att förhindra progression till allvarlig hyperbilirubinemi hos spädbarn med måttligt förhöjda nivåer.

Mekanism: Fototerapi innebär att huden utsätts för ljus med blå våglängder. Vid denna frekvens inducerar ljuset en konformationsförändring i det fettlösliga okonjugerade bilirubin som deponeras i huden och subkutana vävnader, vilket gör det vattenlösligt. Denna form av bilirubin kan sedan utsöndras i galla och urin utan att behöva konjugeras av hepatocyter.

Indikationer för att påbörja och avbryta behandlingen: Fototerapi inleds baserat på den individuella risken för att utveckla allvarlig hyperbilirubinemi. Hos spädbarn med låg risk är tröskeln för att påbörja fototerapi vid serumtotalbilirubin över den 95:e percentilen (se figur 2, ett nomogram utfärdat av Canadian Pediatric Society). Behandlingen bör avbrytas när totalbilirubinet är under behandlingströskeln.

Fototerapi kan vanligtvis minska bilirubinet med 17-34 umol/L inom 4-6 timmar. Om nivåerna fortsätter att stiga utan förbättring av intensiv fototerapi (definierad som minst 30 µW/cm2 per nm mätt på barnets hud under centrum av fototerapin, jämfört med konventionell fototerapi med lägre intensitet) kan utbytestransfusion vara indicerad (se nedan). I detta scenario är överföring till en neonatal intensivvårdsavdelning på nivå III indicerad.

• Fototerapi är i allmänhet ganska säker och komplikationer är mycket sällsynta, men inkluderar brännskador, näthinneskador, termoregulatorisk instabilitet, lös avföring, dehydrering, hudutslag och brunfärgning av huden.
• Fototerapi bör inte användas till spädbarn med konjugerad hyperbilirubinemi, eftersom det är utsöndringen som är problemet och inte konjugationen. ’Bronze baby syndrome’ förekommer i dessa fall.

Umbrytartransfusion

I en utbytartransfusion avlägsnas alikvot av spädbarnets blod och lika stora mängder donatorns helblod transfunderas. Denna process syftar till att avlägsna bilirubin i serum samt delvis hemolyserade och antikroppsbelagda röda blodkroppar. Denna behandling övervägs hos spädbarn med totalbilirubinkoncentration mellan 375 umol/L och 425 umol/L, utan svar på intensiv fototerapi, i närvaro av allvarlig anemi eller hemolytisk sjukdom eller snabb ökning av totalbilirubin (> 17umol/L på mindre än 6 timmar). Se figur 3, ett nomogram för behandling med utbytestransfusion.

• Alla spädbarn som uppvisar symtom och tecken på ABE bör få omedelbar utbytestransfusion.
• Utvidare undersökningar (som nämns ovan under ”Diagnos”) bör genomföras före utbytestransfusionen, eftersom eventuella blodprover för metabola tillstånd, kromosomanalyser etc. inte kommer att vara giltiga efter transfusionen.
• Utbytesttransfusion är förknippad med betydande morbiditet. Komplikationer inkluderar luftemboli, vasospasm, infarkt, infektion och död.

Farmakologiska interventioner

Intravenöst immunglobulin G (IVIG) kan användas vid Rh- och ABO-hemolytisk sjukdom och har visat sig avsevärt minska behovet av utbytestransfusion. Det kan finnas flera mekanismer inblandade, men den viktigaste är kompetitiv hämning av hemolysinducerande antikroppar.

För närvarande finns det inga andra farmakologiska interventioner som har visats förbättra hyperbilirubinemi och minska progressionen till utbytestransfusion och/eller ABE.

Andra

Avdelningen bör fortsätta, med amningsstöd vid behov. Att sluta amma, trots att det kan förvärra hyperbilirubinemi, är inte förknippat med negativa resultat. Att avbryta amningen är dock förknippat med markant minskade siffror för fortsatt amning efter 1 månad.

Endast spädbarn som löper högre risk att behöva utbytestransfusion bör få kompletterande vätska, antingen oralt (modersmjölksersättning) eller intravenöst (D10W).