Modafinil

Modafinil

Modafinil (Provigil) utvecklades först i början av 1990-talet och godkändes för användning i USA 1998. Sedan dess har det blivit det mest förskrivna läkemedlet för behandling av överdriven sömnighet under dagen. Armodafinil (Nuvigil) är modafinils enantiomer med längre halveringstid. En anledning till modafinils framgång är dess brist på negativa biverkningar som är vanliga med andra läkemedel som används för att behandla överdriven sömnighet. Till skillnad från amfetamin ger modafinil till exempel inte sympatomimetiska effekter, orsakar inte sömnrebound och har låg missbruksbenägenhet. Även om det har visats att modafinil kunde påverka humöret hos människor verkar det inte ha någon beroendepotential hos naiva individer. Det har föreslagits från studier med djurmodeller att modafinil möjligen skulle kunna ha förstärkande effekter hos personer med kokainvana. De förstärkande och diskriminerande stimuluseffekterna av modafinil krävde dock mycket höga doser (upp till 256 mg kg-1 intraperitonealt hos råttor), och modafinil var över 200 gånger mindre potent än d-amfetamin.

Därmed har modafinil blivit ett förstahandsalternativ för vakenhetsfrämjande medicinering och ett användbart terapeutiskt alternativ till psykostimulerande mediciner för överdriven sömnighet under dagen. I flera försök för narkolepsi minskade modafinil sömnigheten på dagen utan att påverka sömnigheten på natten, och när det testades för sömnstörningar vid skiftarbete ökade det sömnlatensiteten under nattskift. Modafinil tolereras också väl av patienter som upplever sömnighet sekundärt till andra tillstånd eller sjukdomar. Inga uppenbara biverkningar har observerats inom det vanliga användnings- och förskrivningsområdet för modafinil (200 mg dag-1), vilket har lett till att flera författare föreslår att man byter patienter till modafinil från psykostimulerande medel som metylfenidat.

Det har visats att modafinil förlängde vakenheten hos flera djurarter, uppenbarligen utan tillhörande beteendemässig upphetsning, och dess vakenhetseffekt följs inte av någon uppenbar sömnrebound hos katter. Hos människor är modafinil effektivt och väl tolererat, utan att några tecken på tolerans utvecklades under 40 veckors behandling. Ändå har modafinil visat sig öka prestationsförmågan och vakenheten på en liknande nivå som koffein under sömnbrist, vilket leder till slutsatsen att modafinil inte verkar erbjuda fördelar jämfört med koffein (som är mer lättillgängligt och billigare) för att förbättra prestationsförmågan och vakenheten under sömnbrist hos i övrigt normala, friska vuxna. Dessutom finns det belägg för förbättringar av olika aspekter av exekutiva funktioner efter modafinilbehandling. Dessa resultat kan vara relaterade antingen till specifika prokognitiva effekter av läkemedlet eller kan vara sekundära till förbättrad vakenhet.

Den vakenhetsfrämjande verkningsmekanismen för modafinil förblir osäker, trots många rapporter om dess neuropharmakologiska verkan i hjärnan. Modafinil-medierad vakenhetsfrämjande effekt rapporterades ursprungligen vara resultatet av central α1-adrenoceptorstimulering, men senare studier kopplade dess stimulerande effekter till den selektiva aktiveringen av hypotalamus-kortikala vägar som är involverade i den fysiologiska regleringen av sömn och vakenhet. Modafinil är inte en direkt eller indirekt dopaminreceptoragonist. Tidiga rapporter betonade dess låga affinitet för dopaminåterupptagningsställen och avsaknaden av interaktioner med dopaminsystemet. Det visades till exempel att dopamin D1/D2-antagonisten haloperidol inte blockerade den upphetsande effekten av modafinil, medan den konsekvent minskade den amfetamininducerade ökningen av vakenhet. Eftersom den upphetsning som modafinil gav upphov till blockerades av α1- och β-adrenerga receptorantagonister och eftersom modafinil påverkade avfyrningen av locus coeruleus noradrenerga neuroner har det föreslagits att de upphetsande effekterna av modafinil skulle kunna vara relaterade till ökad noradrenerg neurotransmission, möjligen genom att binda till noradrenalinetransportören. Viktigt är att medan amfetamin och metylfenidat aktiverar neuroner huvudsakligen i cortex och striatum, är modafinilinducerad vakenhet huvudsakligen associerad med c-fos immunoreaktivitet i främre hypotalamus, vilket bekräftar att modafinil sannolikt inducerar vakenhet genom mekanismer som skiljer sig från mekanismerna för amfetamin och metylfenidat. En annan studie med c-fos-märkning hos modafinil-behandlade råttor belyste Fos-aktivering i den tuberomammillära kärnan och hypokretin/orexin-neuronerna i det periforniska området (och i mindre utsträckning i den centrala kärnan i amygdala, striatum och den cingulära hjärnbarken). Denna observation tyder på att modafinil kan utöva sina stimulerande effekter via aktivering av dessa två regioner som är involverade i främjandet av normal vakenhet. Det verkar dock svårt att försvara hypotesen att modafinil effektivt främjar vakenhet enbart genom aktivering av hypokretin/orexinsystemet eftersom narkoleptiska patienter uppvisar en drastisk minskning av hypokretin-1 i cerebrospinalvätska (CSF) och av antalet hypokretinneuroner. Den mest slående observationen när det gäller modafinils verkningsmekanism gjordes med DAT-knockoutmöss. Det har nyligen rapporterats att både amfetaminliknande föreningar och modafinil kräver DAT för att utöva sina vakenhetsfrämjande effekter. Denna viktiga observation väcker kritiska frågor om frånvaron av interaktioner mellan modafinil och dopaminsystemet, vilket länge har hävdats, och den tyder på att modafinil kanske inte inducerar vakenhet genom mekanismer som skiljer sig väsentligt från amfetaminets.

Slutsatsen är att modafinil är ett alltmer populärt vakenhetsfrämjande läkemedel som används för att behandla narkolepsi på grund av dess säkerhetsprofil och det faktum att inga uppenbara biverkningar har rapporterats. Den största fördelen med modafinil jämfört med amfetaminliknande stimulantia är att substansen inte har någon beroendepotential, även om det finns allt fler bevis som visar att dess verkningsmekanism i hjärnan kan involvera mer av en interaktion med någon komponent i det dopaminerga systemet än vad man har trott under det senaste decenniet.