Metformin bör inte användas för att behandla prediabetes

I Diabetes Prevention Program (DPP) studerades effekten av en intensiv livsstilsintervention och metformin på utvecklingen av diabetes i en kohort av personer med en ökad risk för diabetes (kallad prediabetes). Efter i genomsnitt 2,8 års uppföljning utvecklade 31 % färre metforminbehandlade personer diabetes än personer i kontrollgruppen (1). Åttiosex procent av medlemmarna i metformin- och placebogrupperna gick med på att bli följda och deltog i studien Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS). Placebo avbröts och metformin (850 mg b.i.d.) avmaskerades och fortsatte. Resultaten från 15-årsuppföljningen i den metforminbehandlade DPPOS-gruppen visade nyligen att det fanns signifikant mindre utveckling av diabetes hos deltagare med högre koncentrationer av fastande plasmaglukos (FPG) i utgångsläget (110-125 jämfört med 100-109 mg/dL ) (2), hos dem med A1C-nivåer på 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) jämfört med <6,0 %, och hos kvinnor med anamnesen till gestationell diabetes mellitus (2). I en medföljande ledare (3) uppmanades till argument som diskuterade huruvida personer som uppfyller kriterierna för prediabetes bör behandlas med metformin. Eftersom 33,9 % av befolkningen över 18 år i USA, 84,1 miljoner människor, har prediabetes (4), skulle användningen av metformin för att behandla dem öka läkemedelskostnaderna avsevärt både för betalarna och för många individer. Detta perspektiv kommer att argumentera mot detta.

Det är lärorikt att gå igenom historien kring diagnosen prediabetes. Före 1979 fanns det sex olika kriterier för att diagnostisera diabetes. Det året publicerade National Diabetes Data Group (NDDG) en enda uppsättning kriterier för diagnosen (FPG ≥140 mg/dL eller 2-h glukoskoncentration på ett oralt glukostoleranstest ≥200 mg/dL ) baserat på tre prospektiva studier hos personer som hade ett OGTT vid baslinjen och utvärderades för diabetisk retinopati 3 till 8 år senare (5). De ansåg också att personer vars 2-h glukosvärde var ≥140 till 199 mg/dL (7,8 till 11,0 mmol/L) hade nedsatt glukostolerans (IGT), vilket indikerade en ökad risk för att utveckla diabetes. Inget FPG-kriterium för att diagnostisera prediabetes erbjöds.

NDDG-kriterierna för att diagnostisera diabetes var inte lika känsliga. Även om 95 % av alla personer med en FPG-koncentration ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) också hade en 2-h glukoskoncentration ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L) på OGTT, sågs inte denna nivå av överensstämmelse med alla personer som hade en 2-h glukoskoncentration ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Endast en fjärdedel till hälften av dessa personer hade också en FPG ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) (6). American Diabetes Association (ADA) sammankallade en expertkommitté för att ta itu med denna obalans (7). På grundval av expertkommitténs analys av den tredje National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) och flera andra publicerade studier fastställdes det nya FPG-kriteriet för diagnostisering av diabetes till ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L), vilket gav samma prevalens av diabetes som ett 2 timmars glukosvärde på OGTT på ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Eftersom inga studier som definierar en normal FPG-koncentration var kända antogs det ofta angivna normala glukosvärdet på <110 mg/dL (6,1 mmol/L) som används av kliniska laboratorier. FPG-området 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) kallades för försämrat fasteglukos (IFG) och anslöt sig till IGT för att diagnostisera prediabetes.

Hur som helst fanns det återigen en obalans. Många färre personer med IFG utvecklade senare diabetes jämfört med dem som hade IGT. ADA sammankallade ett nytt möte med expertkommittén för att ta itu med denna fråga (8,9). De analyserade fyra populationer och fastställde att en sänkning av IFG-kriteriet till 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) skulle kraftigt minska den prediktiva diskrepansen mellan IGT och IFG när det gäller senare utveckling av diabetes.

År 2008 rekommenderade en inbjuden expertpanel (IEP) att diabetes skulle kunna diagnostiseras med en A1C-nivå på ≥6,5 % (48 mmol/mol) och föreslog också att värden på 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) krävde noggrann uppföljning och tester (10). Som svar på detta utsåg ADA, European Association for the Study of Diabetes och International Diabetes Federation en internationell expertkommitté som höll med den inbjudna expertpanelen om diagnosen diabetes (om A1C-nivån bekräftades) (11). Kommittén ansåg dock också att det var olämpligt att definiera en särskild riskgrupp för prediabetes på grund av det progressiva riskkontinuum som en ökande glykemi under de diagnostiska nivåerna för diabetes innebär för den efterföljande utvecklingen av diabetes. ADA antog därefter den rekommenderade A1C-nivån för att diagnostisera diabetes, men inkluderade även ett A1C-kriterium på 5,7-6,4 % (39-46 mmol/mol) för prediabetes (12). Den nedre gränsen för prediabeteskriterierna baserades på modellering av den uppskattade sammansatta risken för att utveckla diabetes och kardiovaskulär sjukdom (CVD) med hjälp av tvärsnittsdata från NHANES 2005-2006 (13). Glykemin vid prediabetes är dock inte oberoende förknippad med CVD (14-21). Hos personer som drabbas av ett akut koronart syndrom skiljer sig dessutom inte utfallen (sjukhusvistelsens längd, 28-dagars återinskrivningsfrekvens, akut lungödem, återkommande akut koronart syndrom efter 12 månader eller dödlighet) mellan personer med prediabetes (A1C 5,7-6,4 % ) och personer med A1C-nivåer <5,7 % (39 mmol/mol) (22). Snarare beror sambandet mellan prediabetes och CVD på de andra riskfaktorer för CVD som personer som uppfyller de glykemiska kriterierna för prediabetes också har. Att begränsa modelleringen till enbart risken för att utveckla diabetes kan ha påverkat A1C-kriteriet för prediabetes.

Världshälsoorganisationen (WHO) accepterade ADA IFG-kriteriet från 1997 på FPG 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) för prediabetes (23) men inte ADA IFG-kriteriet från 2003 på FPG 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) (24). När det gäller A1C-kriterierna antog WHO ADA:s A1C-kriterium ≥6,5 % (48 mmol/mol) för att diagnostisera diabetes (om det är bekräftat), men konstaterade att det inte fanns tillräckliga bevis för att besluta om A1C-värden <6,5 % (48 mmol/mol) (25).

I Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelines rekommenderas kriterierna för prediabetes som IFG-koncentrationer på 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) eller A1C-nivåer på 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) (26).

Och även om ett flertal studier har visat att glykemi inte är en oberoende riskfaktor för CVD (14-21), så är det definitivt en riskfaktor för utvecklingen av diabetes. Det finns dock ingen uppenbar tröskel; risken börjar öka med början vid FPG-koncentrationer på 82-87 mg/dL (4,6-4,8 mmol/L) och ökar på ett kurvlinjärt sätt (27-29). Risken med WHO:s IFG-kriterium på 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) är till exempel 2,1- till 11,3 gånger högre än med den nedre gränsen för ADA:s IFG-kriterium på 100-109 mg/dL (5,6-6,0 mmol/L) (14,30,31). På samma sätt är risken med A1C IEP-kriteriet på 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) 2,0-6,5 gånger högre än med den nedre gränsen för ADA A1C-kriteriet på 5,7-5,9 % (39-41 mmol/mol) (14,31).

Det har hävdats att behandling av personer med prediabetes med antihyperglykemiska läkemedel (metformin, tiazolidinedioner , α-glukosidashämmare, glukagonliknande peptid 1-agonister, basalt insulin) har fördröjt eller till och med förhindrat utvecklingen av diabetes. Detta är en feltolkning av situationen. Dessa läkemedel har helt enkelt behandlat en glykeminivå som är lägre än de diagnostiska kriterierna för diabetes och fördröjt ökningen av glykeminivån till den nivå vid vilken en diabetesdiagnos skulle uppstå. Efter att dessa läkemedel avbrutits speglade förekomsten av diabetes hos de behandlade individerna prevalensen i placebogruppen.

Det har hävdats att skillnaden mellan placebo- och metformingrupperna i DPP endast minskade från 31 % till 25 % 1-2 veckor (medelvärde 11 dagar) efter det att metformin avbrutits (en tidsperiod som omfattade mer än fem halveringstider för läkemedlet), vilket tyder på att metformin orsakade en långvarig, grundläggande förändring av prediabetesens patofysiologi (32). Tidsperioden för ett läkemedels verkan är dock mycket mer relaterad till dess vävnadsbiologiska effekter än till farmakokinetiken för dess koncentration i blodet. Det är väl etablerat att det tar 2-4 veckor för både metformin och sulfonureider att utöva sina maximala effekter när de påbörjas (33-35). Även om författaren inte kunde hitta några studier som undersökte tidsförloppet för när effekten av metformin avtar, tar det 2-4 veckor innan effekten av en sulfonylurea (tolazamid) försvinner helt och hållet (33). Det faktum att under den 1- till 2-veckorsperiod då metformin avbröts utvecklade 64 % fler försökspersoner som hade fått metformin diabetes än de som hade fått placebo (32) och att i DPPOS var incidensen av att utveckla diabetes likartad i de tre ursprungliga grupperna i DPP (36) tyder starkt på att metformin inte i grunden förändrar patofysiologin för prediabetes

Troglitazon, en TZD som togs bort från marknaden på grund av levertoxicitet, användes under i genomsnitt 0.9 år i DPP (37). Under denna period minskade diabetesincidensen med 75 % jämfört med placebo, men incidensen var identisk med placebo efter att troglitazon avbrutits. I studien DREAM (Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication), där rosiglitazon var TZD, utvecklade 60 % färre personer diabetes jämfört med placebogruppen (38). Hos dem som inte hade utvecklat diabetes under interventionsperioden var graden av utveckling av diabetes densamma i båda grupperna under den 2 till 3 månader långa tvättperioden efter att både rosiglitazon och dess placebo avbrutits (39) och 1,6 år senare (40). I studien Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) jämfördes personer med CVD-riskfaktorer som också hade IFG, IGT eller tidig typ 2-diabetes och som fick antingen glargininsulin eller placebo (41). Hos dem som inte hade diabetes vid baslinjen utvecklade 30 % och 35 % diabetes i glargin- respektive placebogruppen cirka 3 månader efter studiens slut. De patofysiologiska avvikelser i form av insulinresistens och progressiv β-cellsdysfunktion som kännetecknar prediabetes förändrades inte i grunden av dessa läkemedelsbehandlingar (42,43), vilket förklarar avsaknaden av långtidseffekter när dessa läkemedel upphörde (44).

Tillsammans, bör metforminbehandling erbjudas individer vars glykemiska parametrar ligger nära diagnosen för diabetes, dvs, personer med IGT eller vars FPG uppfyller WHO:s IFG-kriterium på 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) eller IEP A1C-kriteriet på 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol)? Det finns tre argument som talar emot detta. För det första utvecklar ungefär två tredjedelar av personer med prediabetes inte diabetes, inte ens efter många år. I placeboarmen i DPPOS hade 65 % av deltagarna inte utvecklat diabetes 5,7 år efter att DPPOS avslutats (45). I Framingham Offspring Study hade 69 % av kohorten med prediabetes inte utvecklat diabetes 27-30 år senare (46). Hos personer >60 år med prediabetes som följdes i 12 år i Swedish National Study on Aging (47) dog 23 % och 13 % utvecklade diabetes. Även om alla personer som dog hade utvecklat diabetes innan de gjorde det (vilket är högst osannolikt), skulle det ändå återstå 64 % som inte utvecklade diabetes.

För det andra återgår ungefär en tredjedel av personerna med prediabetes till normal glukosreglering (NGR). I DREAM-studien återgick 30 % av deltagarna i placeboarmen till NGR under de 3,0 år som studien pågick (38). Efter studiens slut var andelen deltagare som återgick till NGR 1,6 år senare 38 % i placeboarmen och 42 % i rosiglitazonarmen (40). I DPPOS-studien återgick 24 % av individerna i placeboarmen till NGR 5,7 år efter att DPP avslutades (45). I en koreansk population återgick 36 % av personer med prediabetes till NGR inom 10 år (48). Även i den äldre befolkningen i Swedish National Study on Aging återgick 23 % till NGR (47). Det är okänt hur många av de 23 % som dog kan ha återgått till NGR. I Whitehall II Cohort Study (49), där ADA-kriterierna användes för att diagnostisera prediabetes, återgick 45 %, 37 % respektive 17 % av dem med IFG eller IGT eller diagnostiserade med A1C-nivåer till NGR inom fem år. Slutligen, i en systemisk genomgång av 47 studier av prediabetes i Cochrane Database varierade återgången till NGR från 33 % till 59 % inom 1-5 uppföljningsår och från 17 % till 42 % inom 6-11 års uppföljning (50).

För det tredje valdes diagnoskriterierna för diabetes, som tidigare beskrivits, eftersom risken för mikrovaskulära komplikationer ökade bortom denna nivå av glykemi. Metformin, det föredragna initiala läkemedlet för behandling av patienter med diabetes, påbörjas för att sänka glykemin till nivåer som inte är förknippade med denna risk. Fem studier (51-55) har visat att utvecklingen eller utvecklingen av retinopati och mikroalbuminuri under en 6- till 10-årsperiod var nästan obefintlig om A1C-nivåerna hölls under 7,0 % (53 mmol/mol). Med tanke på att två tredjedelar av personer med prediabetes inte utvecklar diabetes under många år (45-47) och att glykemin hos ungefär en tredjedel återgår till det normala (40,45,47-50), varför ska man då ge personer som inte löper någon risk att drabbas av mikrokärlkomplikationer till följd av diabetes när prediabetes diagnostiseras ett läkemedel (eventuellt för resten av livet) som inte har någon omedelbar fördel förutom att sänka subdiabetesglykemin till ännu lägre nivåer? Författarna till den systemiska granskningen av Cochrane-databasen (50) drog också slutsatsen att ”praktiker bör vara försiktiga med de potentiella konsekvenserna av alla aktiva interventioner för personer som ’diagnostiserats’ med .”

Detta perspektiv argumenterar inte mot fördelarna med att fördröja utvecklingen av diabetes. Det påpekar snarare att den fördel som en fördröjning som uppnås med hjälp av läkemedel måste vägas mot läkemedlets potentiella biverkningar, dess kostnad och det viktiga faktum att ett stort antal personer med diagnosen prediabetes inte kommer att utveckla diabetes och att metformin inte skulle vara till någon nytta för dem. Argumentet är att livsstilsinterventioner, särskilt viktminskning hos personer med övervikt och fetma, bör eftersträvas snarare än användning av ett läkemedel.

Det verkar klokare att identifiera personer med högst risk för att utveckla diabetes – dvs, de som uppfyller WHO:s FPG-kriterium på 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) eller de som uppfyller IEP A1C-kriteriet på 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) eller kvinnor med anamnes på graviditetsdiabetes mellitus – för att följa dem noga och omedelbart införa metformin när deras glykemi uppfyller kriterierna för diabetes (om det bekräftas). Under tiden bör dessa personer få intensiv rådgivning om livsstilsinterventioner för att minska risken för att utveckla diabetes, och riskfaktorerna för CVD bör behandlas aggressivt. Även om ADA (56) och Endocrine Society (57) rekommenderar metformin för behandling av prediabetes, håller tydligen de flesta kliniker med om de åsikter som beskrivs ovan, eftersom för närvarande endast 1-4 % av personer med prediabetes får metformin (58,59).

• © 2020 by the American Diabetes Association

.