Mekanismer genom vilka uttorkning kan leda till kronisk njursjukdom

Abstrakt

Det är välkänt att uttorkning, ett tillstånd som kännetecknas av överdriven förlust av kroppsvätska, är förknippat med akut njurdysfunktion; det har dock i stort sett ansetts vara reversibelt och inte förknippat med några långtidseffekter på njurarna. Nyligen har en epidemi av kronisk njursjukdom uppstått i Centralamerika där den viktigaste riskfaktorn tycks vara återkommande värmeassocierad uttorkning. Detta har lett till studier som undersöker om återkommande uttorkning kan leda till permanenta njurskador. Tre viktiga potentiella mekanismer har identifierats, bland annat vasopressins effekter på njurarna, aktivering av aldosreduktas-fruktokinasvägen och effekterna av kronisk hyperurikemi. Upptäckten av dessa vägar har också lett till insikten att mild uttorkning kan vara en riskfaktor för utvecklingen av alla typer av kroniska njursjukdomar. Det finns dessutom vissa bevis för att ökad hydrering, särskilt med vatten, faktiskt kan förebygga CKD. Således håller ett helt nytt undersökningsområde på att utvecklas som fokuserar på vattnets och osmolaritetens roll och deras påverkan på njurarnas funktion och hälsa.

© 2015 S. Karger AG, Basel

Dehydrering hänvisar klassiskt sett till den överdrivna förlusten av kroppsvätska genom tillstånd som diarré, svettning eller urinförluster, men bland lekmännen kan uttorkning också hänvisa till förlusten av både vatten och salt som leder till ett hypovolemiskt tillstånd . Dehydrering har flera effekter på njurarna, vilket leder till urinkoncentration på grund av aktivering av vasopressin som uppstår till följd av ökad serumosmolaritet på grund av förlusten av kroppsvatten. Klassiskt sett leder uttorkning till ett ”förrenalt tillstånd” med intrarenal vasokonstriktion men med relativt bibehållen glomerulär filtrationshastighet (GFR). Om volymdepletionen är allvarlig sjunker GFR, men det har ansetts vara helt reversibelt med vätsketillförsel, såvida inte ischemi leder till akut njurskada (AKI). AKI anses dock till stor del vara reversibel. Därför har dehydrering inte klassiskt sett betraktats som en riskfaktor för kronisk njursjukdom (CKD).

Under de senaste åren har konceptet att dehydrering inte orsakar CKD ifrågasatts. Detta har lyfts fram i nyligen genomförda studier som undersöker en mystisk form av CKD som har varit epidemisk i Centralamerika . Sjukdomen, som har fått namnet Mesoamerican Nephropathy, observeras anmärkningsvärt ofta bland manliga jordbruksarbetare på Stillahavskusten, särskilt i Nicaragua och El Salvador. Sjukdomen skiljer sig från andra viktiga orsaker till CKD, såsom högt blodtryck och diabetes. De flesta personer är vana vid att arbeta många timmar på sockerrörsfälten under mycket varma förhållanden, och uttorkning är vanligt i denna grupp . Njurbiopsier, när de utförs, visar kronisk tubulointerstitiell sjukdom, ofta med tecken på glomerulär ischemi . Sjukdomens etiologi är fortfarande okänd, men en populär hypotes är att den kan ha samband med återkommande volymdepletion och uttorkning . Det har också föreslagits att uttorkning och volymdepletion spelar en viktig roll för att öka risken för njurskador från bekämpningsmedel, jordbrukskemikalier, tungmetaller eller andra potentiella exponeringar som fortfarande undersöks .

Vår grupp och andra har undersökt tre huvudsakliga möjliga mekanismer genom vilka uttorkning och volymdepletion kan orsaka CKD (figur 1). För det första finns det allt fler bevis för att förhöjda vasopressinvärden kan spela en roll för att orsaka eller förvärra CKD . Vasopressin ökar i samband med volymdepletion på grund av effekterna av hyperosmolaritet som stimulerar frisättning av vasopressin från den bakre hypofysen. Vasopressin är också förhöjt hos försöksdjur med CKD. När ökade mängder vatten administreras kan vasopressinnivåerna dämpas och utvecklingen av njurskadan kan bromsas. Vasopressin har således framstått som en trolig mediator för njurskador .

För det andra vet man att hyperosmolaritet kan aktivera en mängd olika vägar, bland annat stimulering av vasopressin, det centrala sympatiska nervsystemet och aldosreduktasvägen. Nyligen visade vår grupp med hjälp av laboratorieråttor att dehydrationsassocierad hyperosmolaritet kan aktivera aldosreduktasvägen i njurbarken, vilket resulterar i generering av sorbitol som sedan kan omvandlas till fruktos . Den endogena fruktos som bildas kan sedan metaboliseras av fruktokinas, ett enzym som finns i den proximala tubuli . Fruktosen metaboliseras till fruktos-1-fosfat, men i processen sker en markant intracellulär ATP-förbrukning, vilket leder till intracellulär fosfatförbrukning, aktivering av AMP-deaminas och generering av urinsyra, oxidativ stress och produktion av kemokiner . Den lokala oxidativa stressen leder till tubulär skada och stimulerar fibros . Djur som återkommande utsattes för värme- och vattenrestriktion utvecklade kronisk njursjukdom, men detta observerades inte hos möss som genetiskt saknade fruktokinas . Således är aktivering av aldosreduktas-fruktokinasvägen en annan mekanism genom vilken återkommande uttorkning kan leda till CKD.

För det tredje kan värmeassocierad uttorkning resultera i hyperurikemi, både på grund av ökad produktion (förknippad med låggradig, subklinisk rhabdomyolys från ansträngande ansträngning) och minskad uratutsöndring förknippad med renal vasokonstriktion . Hyperurikemi är vanligt hos personer med mesoamerikansk nefropati. Hyperurikemi har i sin tur erkänts som en riskfaktor för både akuta och kroniska njurskador . Mekanismen kan inbegripa urinsyrainducerad vaskulopati med utveckling av glomerulär hypertension , liksom direkta tubulära effekter som resulterar i epitelial-mesenkymal övergång .

Forskning om mesoamerikansk nefropati har lett till förnyat intresse för dehydreringens roll som en potentiell orsakande faktor vid CKD. På senare tid har patienter som lider av tillstånd som verkar likna mesoamerikansk nefropati rapporterats från andra länder, däribland Brasilien, Sri Lanka och Australien . Det är alltså möjligt att återkommande uttorkning kan vara en allmän orsak till CKD, vilket erkänns först på senare tid.

För övrigt tyder provocerande epidemiologiska studier på att ett ökat vätskeintag kan bromsa utvecklingen av CKD. Vissa epidemiologiska studier tyder faktiskt på att en urinproduktion på 3 liter per dag ger ett betydande njurskydd jämfört med personer som utsöndrar 1 till 1,5 liter per dag . Om detta stämmer tyder detta på att även om uttorkning kan vara en riskfaktor för CKD, kan en ökning av vattenkonsumtionen till en nivå som är högre än vad som anses vara normalt intag ge ett överlägset skydd. Faktum är att en klinisk prövning pågår för att testa denna fascinerande möjlighet.

En invändning är att alla vätskor inte bör betraktas som lika. Läskedrycker och sockerhaltiga drycker kan till exempel förväntas förvärra njursjukdom på grund av deras höga fruktosinnehåll som direkt kan ge substrat till fruktokinasvägen. Experimentella studier visar att fruktos kan framkalla njurskador och påskynda CKD hos försöksdjur . Dessutom tyder vissa kliniska studier också på att intag av sockerhaltiga drycker kan öka risken för njursjukdom.

Sammanfattningsvis har förebyggande och behandling av njursjukdom i årtionden i första hand inriktats på god blodtryckshantering och noggrann kontroll av diabetes. Nya studier, som har sitt ursprung i forskning om mesoamerikansk nefropati, har identifierat uttorkning som en annan trolig riskfaktor. I nyare studier undersöks om skydd kan uppnås inte bara genom att förhindra uttorkning utan också genom att uppmuntra till ökat intag av vatten. Kliniska studier pågår nu, men dessa upptäckter kan bidra till att vägleda nya tillvägagångssätt för att förebygga och bromsa utvecklingen av njursjukdom.

Finansiellt stöd

Stöds av ett bidrag från Danone Research.

Oppenbarhetsförklaring

RJJ, CRJ och LGS har fått forskningsmedel från Danone Research för att utforska de mekanismer genom vilka dehydrering kan orsaka CKD. RJJ, CRJ, LGL och MAL är också medlemmar i Colorado Research Partners LLC som utvecklar hämmare av fruktosmetabolismen. RJJ har också aktier i och sitter i den vetenskapliga styrelsen för XORT therapeutics.

Författarkontakter

Artikel-/publiceringsuppgifter

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Open Access License: Detta är en Open Access-artikel licensierad enligt villkoren i Creative Commons Attribution-NonCommercial 3.0 Unported-licensen (CC BY-NC) (www.karger.com/OA-license), som endast gäller för online-versionen av artikeln. Spridning tillåts endast för icke-kommersiella ändamål.
Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att se till att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren dock att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för att se om indikationer och dosering har ändrats och om varningar och försiktighetsåtgärder har lagts till. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
Disclaimer: Uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte utgivarnas och redaktörernas. Förekomsten av annonser eller/och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig allt ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.