Mekanismen för anti-CTLA-4-aktivitet och den negativa regleringen av T-cellsaktivering

Överlevnadsfrekvensen för patienter som diagnostiserats med melanom i sent skede är dålig – endast 5-10 %. Genom att engagera immunförsvaret i kampen mot cancerformer som melanom skulle man kunna förbättra prognosen för dessa patienter. Uppgifter har visat att melanocytproteiner är bra mål för immunsystembaserad behandling av denna sjukdom. Självtolerans, som utvecklas för att hämma autoimmuna attacker, försvårar dock denna strategi. Två proteiner på T-cellernas yta – CD28 och cytotoxiskt T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4) – spelar viktiga roller i regleringen av immunaktivering och tolerans. CD28 ger positiva modulerande signaler i de tidiga stadierna av ett immunsvar, medan CTLA-4-signalering hämmar T-cellsaktivering, särskilt under starka T-cellsvar. CTLA-4-blockad med hjälp av terapi med monoklonala anti-CTLA-4-antikroppar har stor attraktionskraft eftersom undertryckandet av hämmande signaler resulterar i generering av ett antitumör-T-cellsvar. Både kliniska och prekliniska data tyder på att CTLA-4-blockad resulterar i direkt aktivering av CD4+ och CD8+ effektorceller, och terapi med monoklonala anti-CTLA-4-antikroppar har visat sig lovande för ett antal cancerformer, särskilt melanom. Intressant nog bidrar förekomsten av biverkningar hos patienter som behandlas med CTLA-4-blockad till att belysa verkningsmekanismen hos monoklonala anti-CTLA-4-antikroppar. De flesta biverkningar rör immunrelaterad toxicitet i huden och mag-tarmkanalen. Större gastrointestinal toxicitet utvecklas hos upp till 21 % av de behandlade patienterna, och medan ett objektivt svar inträffar hos cirka 36 % av de melanompatienter som utvecklar enterokolit vid behandling, finns ett objektivt svar hos endast 11 % av de patienter som inte upplever denna biverkning.