Madelungs sjukdom – progressiv, överdriven och symmetrisk avlagring av fettvävnad i det subkutana skiktet: fallbeskrivning och litteraturgenomgång

Introduktion

Madelungs sjukdom är också känd som multipel symmetrisk lipomatos (MSL), godartad symmetrisk lipomatos (BSL) och Launois-Bensaude syndrom.1-3 Det är en sällsynt sjukdom som kännetecknas av progressiv, överdriven och symmetrisk ansamling av fettvävnad i det subkutana lagret, vilket ger patienterna ett märkligt utseende.1,2,4,5 Enzi6 skiljer mellan två typer av lipomatos (figur 1).

Figur 1 Madelungs sjukdom: indelning baserat på området med ansamling av fettvävnad. Anteckningar: (A) Typ 1: ackumulering av fettvävnad skapar den så kallade Madelungs krage och ger figuren ett pseudoatletiskt utseende. (B) Typ 2: patientens silhuett påminner om enkel fetma.

En annan klassificering skiljer mellan tre typer av sjukdom.7 Den första kännetecknas av den dominerande cervikala lokaliseringen av överskottsfett; för den andra typen anses det pseudoatletiska utseendet vara karakteristiskt, medan i den tredje typen – gynekologisk – är förändringarna lokaliserade till området kring buken och höfterna.7,8 Oavsett typ av sjukdom finns det sällan någon ansamling av fett kring larynx, mediastinum och distala lemmar.9,10 De beskrivna förändringarna är smärtfria, men de kan leda till ogynnsamma, ofta allvarliga återverkningar.4,10 Patienterna kan utveckla dysfagi, dysfoni och sömnapnésyndrom. Det kan förekomma andningssvårigheter och begränsad rörlighet i nacken. Hos patienterna observeras ofta polyneuropati. Det är en generaliserad motorisk, sensorisk och autonom neuropati som inte är direkt relaterad till fettmassans placering.1,2,5,11 En annan indirekt konsekvens av sjukdomen är förekomsten av depressiva störningar hos patienterna, som beror på hur de uppfattar sig själva mot bakgrund av framväxande förändringar i utseendet.7

Madelungs sjukdom drabbar oftare män – förhållandet mellan män och kvinnor varierar från 15/1 till 30/1 – och diagnostiseras vanligen mellan 30 och 70 års ålder.1,4,12-14 De flesta fall av sjukdomen rapporteras i Medelhavsregionen – incidensen i Italien har rapporterats vara så hög som 1 på 25 000 män.1,4,5,9,15 I den asiatiska befolkningen är sjukdomen däremot ytterst sällsynt.1,9 I majoriteten av fallen diagnostiseras sjukdomen hos män i det fjärde och femte decenniet av livet som konsumerar kroniskt ökade mängder alkohol, särskilt i form av rödvin.5,10,16 Dessutom har 90 % av patienterna också sekundär levercirros.4,7 Den vanligaste diagnostiserade fenotypen av sjukdomen är av typ 1,med en dominerande fettdepåer runt halsen.13,14,16

Fallbeskrivning

En 53-årig man med överkroppsdeformitet, en starkt begränsad rörlighet i nacken och försvagning av muskulaturen i axlarna och de övre extremiteterna kom till kliniken. Patienten hade många, tydligt avgränsade, runda, subkutana fettmassor som stack ut över kroppsytan. Dessa förändringar var anordnade symmetriskt på nacken, axlarna, övre delen av bålen och den proximala delen av de övre extremiteterna. Patienten hade ett pseudoatletiskt utseende, och fettvävnaden runt halsen bildade en typisk ”Madelungs krage”. I en intervju medgav patienten att han hade missbrukat alkohol i 39 år. Nio månader tidigare hade han dock genomgått tester, på grundval av vilka han diagnostiserades med alkoholinducerad dekompenserad levercirros. Vid intagningen var patientens beräknade body mass index (BMI) 24,7 kg/m2, med ett midjeomfång på 81 cm. Patienten hade inte diagnostiserats med övervikt eller fetma, och biokemiska tester visade inte på störningar i vare sig lipid- eller koagulationsparametrar. Det noterades dock att gynekomasti, muskelavvikelser i lemmarna och hepatosplenomegali förekom hos den undersökta mannen. Laboratorietesterna visade följande störningar: hypokrom anemi (hemoglobin 11 g/dL, antal röda blodkroppar 3 900 × 106/mL) neutropeni (1,3 × 103/µL), trombocytopeni (100 × 103/µL) samt något förhöjda leverenzymer (AST: 130 U/L och ALT: 90 U/L) och bukspottkörtelenzymer (lipas: 170 U/L och amylas: 140 U/L). Bilderna av patienten med de beskrivna missbildningarna visas i figur 2.

Figur 2 Patient med Madelungs sjukdom.

Endokrinologisk utredning visade avvikelser. Hyperöstrogenism bekräftades med normala testosteronnivåer och minskade nivåer av dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S). Patienten diagnostiserades med typ 2-diabetes baserat på ett oralt glukostoleranstest. Resultaten av ytterligare testade parametrar, dvs. insulin, C-peptid och sköldkörtelhormoner, låg inom referensvärdena. Slutligen diagnostiserades patienten med en sällsynt störning av fettproliferation, som kallas Madelungs sjukdom. Det konstaterades att den sjukdomsfenotyp som mannen uppvisar motsvarar typ 1 enligt Enzi6-klassificeringen. Patienten genomgick datortomografi för att visualisera läsionernas struktur och bestämma deras läge. Undersökningen gjorde det också möjligt att fastställa graden av penetration av fettmassor till djupare strukturer. På grundval av anamnesen, det kliniska läget och undersökningarna beslutades det att patienten skulle kvalificeras för kirurgisk behandling. Kirurgisk resektion av överflödig fettvävnad genomfördes. Under den postoperativa perioden förekom inga komplikationer och patientens välbefinnande bedömdes som gott. Patienten förblev under observation i 3 år utan återfall.

Diskussion

Madelungs sjukdom beskrevs för första gången år 1846 av Brodie17 och 1888 beskrevs den även av Madelung.18 År 1898 publicerade de franska läkarna Launois och Bensaude19 egenskaperna hos denna sjukdom baserat på en grupp på 65 patienter. Enligt uppgifter för 2012 finns det >270 fall av Madelungs sjukdom i litteraturen20. Chen et al21 sammanfattade de kliniska uppgifterna om de fall som beskrivits i litteraturen under åren 2000-2015 (tabell 1).

Tabell 1 Sammanfattning av kliniska data från 41 litteraturkällor om Madelungs sjukdom från 2000 till 2015, med fullständigt material om behandling

Madelungs sjukdom förblir en sjukdom med oförklarad etiologi och oklar patogenes.1 Fördelningen och typen av adipocyter hos patienter med Madelungs sjukdom liknar den bruna fettvävnaden (BAT) hos spädbarn.5,8,11 Hos patienterna uppträder nya fettceller i stället för att öka storleken på befintliga fettceller.7 Resultaten av en långtidsstudie, där 7 patienter observerades under 12 år, bekräftar hypotesen att lipom som bildas under sjukdomsförloppet är resultatet av mitokondriella störningar i BAT.12,22 Andra författare pekar också på att störningar i proliferation och differentiering av mänskliga BAT-celler ligger till grund för den beskrivna sjukdomen.1,4,10

Det finns studier som avslöjar sambandet mellan Madelungs sjukdom och diabetes, hyperlipidemi, högt blodtryck eller leversjukdom. Överskott av kroppsfettets påverkan på kroppens ämnesomsättning diskuteras dock fortfarande.1 Oavsett detta har personer med Madelungs sjukdom ofta samexistens av andra sjukdomar (figur 3).

Figur 3 Sjukdomar som ofta förekommer tillsammans med Madelungs sjukdom. Anteckningar: Data från dessa studier.2,4,9,16,23

Detta bekräftas av det beskrivna fallet, där patienten uppvisar förekomst av diabetes, hepatosplenomegali, cirros och gynekomasti samtidigt med Madelungs sjukdom. Förutom dessa störningar observeras dessutom sensorisk, motorisk och autonom polyneuropati hos cirka 85 % av patienterna med Madelungs sjukdom.9,12

En av de viktigaste faktorerna för utvecklingen av denna sjukdom är alkoholmissbruk. Alkohol påverkar enzymatiska processer i mitokondrierna negativt och stör den adrenerga lipolysen – det kan vara en kofaktor som inducerar en förändring i antalet och funktionen av β-adrenerga receptorer. Det är troligt att alkoholmissbruk är orsaken till okontrollerad ansamling av fettvävnad i olika delar av kroppen.3,7,11 Det beskrivna fallet uppvisar också en lång historia av konsumtion av överdrivna mängder alkohol. I litteraturen beskrivs endast ett fåtal fall av Madelungs sjukdom utan alkohol i patientens kost.24 Andra möjliga riskfaktorer är nikotinmissbruk, ämnesomsättningsstörningar och maligna tumörer.4

Det är mest troligt att det finns en genetisk predisposition som grundar sig på matrilinjär nedärvning.1,2,4,9 Det är erkänt att sjukdomen kan nedärvas på ett autosomalt dominant sätt med varierande mitokondrie-DNA-penetration.3,8,10,12

Arkeologiska upptäckter tyder på att det kan finnas en nedärvd tendens till Madelungs sjukdom – som har fortlevt i århundraden – hos befolkningen av människor som bor i Medelhavsområdet. Detta kan bevisas av en staty som är känd som Capestrano-krigaren från 600-talet f.Kr. och som upptäcktes i Italien. Den visar en imponerande figur med ett unikt somatiskt utseende som kännetecknas av stora höfter och breda axlar. Silhuetten hos Capestrano-krigaren liknar i hög grad utseendet hos en patient med Madelungs sjukdom. Denna konvergens kan vara tillfällig och kan också indikera den genetiska grunden för förekomsten av denna sjukdom.25

En fallrapport om en familjär Madelung-sjukdom hos syskon, dvs. en 41-årig kvinna och hennes 36-åriga bror, har beskrivits i litteraturen. I molekylära studier har förekomsten av mutationer i den lipaskodande genen påvisats hos båda patienterna.26 I de studier som hittills utförts är Madelungs sjukdom förknippad med punktmutationer i mitokondrie-DNA, vars gener är viktiga för regleringen av processer i den lipolytiska banan.1,22 Ett samband mellan den beskrivna sjukdomen och förekomsten av myoklonisk epilepsi och strimma av röda fibrer har också konstaterats.1 I musklerna hos patienter med Madelungs sjukdom finns ofta förekomsten av strålande röda fibrer, vilket tyder på mitokondriell dysfunktion med minskad cytokrom c-oxidasaktivitet.2,10,11

Den lokala defekten av katekolamininducerad lipolys, adrenoceptordefekter i binjurarna och minskningen av inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS) är potentiella orsaker till Madelungs sjukdom. Konsekvensen av dessa processer är ökad adipogenes.1,3,9,10 Dessutom har nyligen genomförda molekylära studier med hjälp av nästa generations sekvensering också visat att det finns genetiskt olika gener hos patienter med Madelungs sjukdom jämfört med friska kontroller.1

Diagnosen av Madelungs sjukdom baseras på anamnesen, patientens kliniska utseende och resultaten av bildundersökningar (figur 4).

Figur 4 Undersökningar som används vid diagnostisering av Madelungs sjukdom. Noter: Data från dessa studier.1,9,13,20

Sjukdomen bör särskiljas från morbid fetma, Cushings syndrom, spottkörtelsjukdom, lymfom, Froelichs syndrom, angiolipomatos, myxoida liposarkom, inkapslade lipom, neurofibromatos och lipomatos hos patienter som infekterats med HIV.4,12 Sjukdomen utvecklas snabbt under de första åren, varefter progressionen vanligtvis avtar eller storleken på den skapade fettvävnadsmassan stabiliseras.3,8

Det terapeutiska tillvägagångssättet vid Madelungs sjukdom reduceras till palliativ behandling, vilket inkluderar kirurgisk resektion av fettvävnaden, fettsugning eller injektionslipolys.1-4 Det verkar rimligt att korrigera metaboliska störningar och övervikt.3 Alkoholavvänjning och viktminskning kan vara till hjälp för att kontrollera sjukdomen, men de garanterar inte att sjukdomsförloppet hämmas.1,3,16 De kirurgiska ingreppen är tidskrävande – ofta uppdelade i flera steg – på grund av volymen av fettmassan, liksom deras spridning och infiltration i angränsande vävnader.3,4 Konventionell kirurgi rekommenderas, särskilt i starkt vaskulariserade och innerverade områden samt vid brott mot luftvägarnas och matstrupens genomsläpplighet.3,13 Effekten av kirurgisk behandling eller fettsugning är begränsad.1,14 Det uppskattas att nästan 63 % av patienterna upplever recidiv efter kirurgisk resektion av fettvävnad, medan vid fettsugning upp till 95 % av patienterna upplever recidiv.1,8,16 Efter injektionslipolys bildas fibrosor och adhesioner. Detta försvårar kirurgisk behandling eller fettsugning vid recidiv av lesioner.11 Trots frekventa återfall kan de funktionella och kosmetiska effekter som erhålls vid kirurgisk behandling vara tillfredsställande.4 Tyvärr har ingen effektiv läkemedelsbehandling hittills utvecklats för behandling av Madelungs sjukdom. Användningen av salbutamol för att adrenergiskt stimulera lipolysen och därmed hämma sjukdomsförloppet i större kliniska prövningar visade inte den förväntade effekten.8,12,16

Slutsats

Madelungs sjukdom – förutom den essentiella överdrivna ackumulationen av fettvävnad – kännetecknas av förekomsten av ett flertal metaboliska störningar. I litteraturen beskriver författarna bland annat samexistens av kolhydrat-, lipid- eller hormonella störningar tillsammans med den aktuella sjukdomen. Diagnosen diabetes och onormala nivåer av könshormoner i det presenterade fallet är bekräftelsen.

Det beskrivna fallet bekräftar också den roll som överdriven alkoholkonsumtion spelar i sjukdomens patogenes. Däremot kan nedsatt leverfunktion – som förekommer hos majoriteten av patienterna med Madelungs sjukdom – ha en större inverkan på de metabola avvikelserna än enbart fettvävnadspatologin.

Madelungs sjukdom diagnostiseras sällan, vilket inte nödvändigtvis beror på den låga incidensen av sjukdomen, utan kan vara förknippat med de diagnostiska och terapeutiska svårigheterna, samt med tillgången till få litteraturrapporter, som ofta är relaterade till enskilda fall.

Samtycke till publicering

Patienten gav skriftligt informerat samtycke till publicering av de kliniska detaljerna och bilderna.

Oppgifter

Författarna rapporterar inga intressekonflikter i detta arbete.