Kostnadseffektivitet för anastrozol i jämförelse med tamoxifen vid adjuvant behandling av tidig bröstcancer i Brasilien

ARTIGO ORIGINAL

Kostnadseffektivitet för anastrozol i jämförelse med tamoxifen, vid adjuvant behandling av tidig bröstcancer i Brasilien

Custo-efetividade do anastrozol em comparação com tamoxifeno no tratamento adjuvante do câncer de mama precoce no Brasil

Marcelo FonsecaI, *; Gabriela T B AraújoII; Everardo D. SaadIII

IMestrado – Gerente Médico e Operacional do Núcleo de Gestão de Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP, São Paulo, SP
IIDiretora administrativa Axia.Bio Consultoria Econômica, São Paulo, SP
IIIMédico e diretor da Dendrix Ltda, São Paulo, SP

SUMMARY

Objektiv: Bröstcancer, som är en av de vanligaste cancerformerna i många utvecklingsländer, är den vanligaste icke-kutana tumören i Brasilien. Hormonbehandling är standardbehandling vid adjuvant behandling av hormonreceptorpositiv sjukdom i tidigt stadium, och både tamoxifen och tredje generationens aromatashämmare är alternativ för postmenopausala kvinnor. Den jämförande kostnadseffektiviteten av olika behandlingsstrategier är av stort intresse i samhällen med begränsade resurser.
METODER: I ett försök att jämföra kostnadseffektiviteten för behandling i förväg med tamoxifen eller anastrozol analyserades de medicinska och ekonomiska resultaten i en hypotetisk kohort av 64-åriga postmenopausala kvinnor, med hänsyn till det brasilianska hälso- och sjukvårdssystemet 2005, den privata sektorns primära perspektiv och en livstidshorisont. Data från ATAC-studien, Markov-modellering, en modifierad Delphi-panel och mikrokalkylering (i brasilianska R$) användes för att uppskatta kostnader och effektivitet för de två inledande strategierna.
RESULTAT: Modellen uppskattade en vinst på 0,55 diskonterade levnadsår för patienter som fick anastrozol, jämfört med dem som behandlades med tamoxifen. Med en inkrementell kostnad på 15 141,15 R$ uppskattade modellen att kostnadseffektiviteten för anastrozol, i förhållande till tamoxifen, var 27 326,80 R$. Monte Carlo-simuleringar visade att cirka 50 % av fallen låg under tröskelvärdet på 29 229,00 R$ per vunnet levnadsår, vilket rekommenderas av Världshälsoorganisationen för Brasilien.
KONKLUSION: Slutsatsen var att upfront anastrozol är ett kostnadseffektivt alternativ jämfört med tamoxifen vid adjuvant behandling av postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv tidig bröstcancer.

Nyckelord: Aromatashämmare. Anastrozol. Bröstneoplasmer. Kostnads-nyttoanalys. Delphi-teknik. Markovkedjor. Tamoxifen.

RESUMO

OBJETIVO: O câncer de mama, o mais comum em vários países desenvolvidos, é o tumor não cutâneo mais frekventa no Brasil. Hormonbehandling är den adjuvanta standardbehandlingen för tidiga stadier av hormonreceptorpositiv sjukdom, och tamoxifen och tredje generationens aromatashämmare är alternativ för postmenopausala kvinnor. Jämförelser av olika behandlingars kostnadseffektivitet är av stort intresse i resurssvaga samhällen.
METOD: För att jämföra kostnadseffektiviteten av behandling med tamoxifen eller anastrozol analyserade vi de medicinska och ekonomiska resultaten i en hypotetisk kohort av kvinnor i åldern 64 år, med hänsyn till det brasilianska hälso- och sjukvårdssystemet 2005, ur den privata sektorns perspektiv och med en tidshorisont på en livstid. Vi använde data från ATAC-studien, en Markov-modell, en modifierad Delphi-panel och mikrokalkylering (i reala R$) för att uppskatta kostnaderna och effektiviteten för de två strategierna.
RESULTAT: Modellen uppskattade en vinst på 0,55 diskonterade levnadsår för patienter som fick anastrozol jämfört med dem som behandlades med tamoxifen. Med en marginalkostnad på 15 141,15 R$ uppskattade modellen att kostnadseffektiviteten för anastrozol i förhållande till tamoxifen var 27 326,80 R$. Monte Carlo-simuleringar visade att cirka 50 % av fallen låg under tröskelvärdet på 29 229,00 R$ per vunnet levnadsår, vilket är det tröskelvärde som Världshälsoorganisationen rekommenderar för Brasilien.
KONKLUSION: Vi drar slutsatsen att anastrozol är ett kostnadseffektivt alternativ jämfört med tamoxifen vid adjuvant behandling av tidig bröstcancer hos hormonreceptorpositiva postmenopausala kvinnor.

Unitermer: Aromatashämmare. Anastrozol. Bröstneoplasier. Utvärdering av kostnadseffektivitet. Delphi-teknik. Markovkedjor. Tamoxifen.

INLEDNING

Bröstcancer är den vanligaste icke-kutana tumörtypen i Brasilien, där den står för cirka 50 000 nya fall varje år1. Det är också en av de vanligaste cancerformerna i många andra utvecklingsländer och anses vara ett folkhälsoproblem2. En färsk rapport tyder på att förekomsten av bröstcancer minskar i USA3 , men detta är osannolikt i utvecklingsländerna, där antagandet av en västerländsk kost och ökad användning av mammografi gynnar förekomsten eller upptäcktsfrekvensen av denna sjukdom4.

Brösttumörer uttrycker hormonreceptorer hos cirka 75 % av de patienter som diagnostiseras efter menopausen5,6. Dessa kvinnor utgör ungefär tre fjärdedelar av bröstcancerpatienterna vid diagnosen7. Hormonbehandling anses vara en standardbehandling vid adjuvant behandling av sjukdom i tidigt stadium i dessa fall. I nästan två decennier har antiöstrogenet tamoxifen betraktats som standardhormonbehandling vid adjuvant behandling av postmenopausala kvinnor med tidig bröstcancer8. På senare tid har tredje generationens aromatashämmare, inklusive anastrozol, exemestan och letrozol, förbättrat den sjukdomsfria överlevnaden jämfört med fem års behandling med tamoxifen9.

Användning i förväg av anastrozol i fem år godkändes i USA 2002, baserat på resultaten från Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) studien10. I ATAC-studien gav anastrozol en statistiskt signifikant längre sjukdomsfri överlevnad jämfört med tamoxifen eller kombinationen av båda medlen. Dessutom minskade anastrozol signifikant förekomsten av kontra lateral bröstcancer. Vid en medianuppföljning på 68 månader var den relativa riskminskningen för återfall, ny primär bröstcancer eller dödsfall oavsett orsak som åstadkoms av anastrozol, jämfört med tamoxifen, 17 % hos patienter med hormonreceptorpositiva tumörer; i samma grupp var den relativa riskminskningen för återfall eller ny primär bröstcancer 26 %11.

Med tanke på överlägsenheten av behandling i början med en aromatashämmare jämfört med tamoxifen10,12 är kostnadseffektiviteten för dessa två medel av intresse, särskilt i samhällen med begränsade resurser. I denna studie försökte vi fastställa kostnadseffektiviteten för anastrozol, jämfört med tamoxifen, vid adjuvant behandling av postmenopausala kvinnor med tidig bröstcancer i Brasilien. Dessutom genomfördes också mätningar i termer av levnadsår som vunnits med användning av anastrozol.

METODER

Utveckling av modellen

Vi använde oss av en hypotetisk kohort av 64-åriga postmenopausala kvinnor som genomgått definitiv kirurgi för lokal behandling av tidig bröstcancer. Dessa hypotetiska patienter antogs likna dem från ATAC-studien. Undersökningsmiljön är det brasilianska hälso- och sjukvårdssystemet år 2005, med det primära perspektivet den privata hälso- och sjukvårdssektorn (försäkringsbolag, hälsovårdsplaner, hälsovårdsorganisationer och hälsovårdskooperativ), och med livstidshorisonten i åtanke. Vi hämtade uppgifter från den medicinska litteraturen, inklusive ATAC-studien10, 11 , de officiella offentliggjorda priserna för läkemedel13, förfaranden14 och sjukhusmaterial15 i Brasilien samt nationell befolkningsstatistik16. Information om de lokala vårdmönstren för bröstcancer, komplikationer och kostnader inhämtades med hjälp av en modifierad Delphi-panel, en metod som ofta används i farmakoekonomiska studier17.

En Markov-modell utvecklades som speglar bröstcancerns naturliga utveckling efter en potentiellt botande lokal operation. Markovmodeller används för att representera patienters möjliga övergångar från ett diskret hälsotillstånd till ett annat i ett av ett ändligt antal tillstånd. Sådana modeller är användbara när riskerna är kontinuerliga över tiden, när tidpunkten för händelserna är viktig och när händelserna kan inträffa mer än en gång. De hälsotillstånd som användes i modellen var (1) levande och välmående, (2) lokoregionalt eller (3) distansåterfall, (4) upplevelse av negativ händelse på grund av adjuvant behandling, (5) behov av att ändra behandling efter en negativ händelse, (6) död till följd av bröstcancer, och (7) död av andra orsaker. Modellen användes för att simulera två kohorter av patienter som påbörjade adjuvant behandling, varav den ena fick anastrozol (1 mg per dag under de planerade fem åren) och den andra fick tamoxifen (20 mg per dag under de planerade fem åren). För att kompensera för osäkerheten i modellparametrarna utförde vi tiotusen Monte Carlo-interaktioner med variationer i alla parametrar.

Hälsotillstånd och kostnader

Modellen antog att alla patienter kommer att få adjuvant behandling (anastrozol eller tamoxifen) och att patienterna varje år kommer att transitera mellan de hälsotillstånd som tidigare beskrivits. Patienterna började i hälsotillståndet ”levande och välmående”. I modellen beaktades de möjliga övergångarna från detta tillstånd till de övergångar som innebar återfall och död av andra orsaker, där kontralateral bröstcancer betraktades som lokoregionalt återfall. I modellen antogs att ingen patient skulle återgå till tillståndet ”vid liv och välbefinnande” efter lokala eller avlägsna återfall, med tanke på att vissa studier tyder på att patientutfallet inte påverkas av lokal räddningsbehandling18 och att endast en minoritet av patienterna med lokalt återfall efter mastektomi19 eller konservativ kirurgi20 har en förlängd överlevnad. Patienter som dog under simuleringen gjorde inga ytterligare övergångar.

Microcosting användes för att utvärdera resursanvändning och kostnader för olika kliniska tillstånd (tabell 1). Kostnaderna beräknades i brasilianska Reais (R$, där 1,00 R$ motsvarar ungefär 0,40 US-dollar) med en diskonteringsränta på 3 % och genom att utföra känslighetsanalyser för de ekonomiska resultaten med varierande diskonteringsräntor från 1,5 % till 5 %, med tanke på den inneboende osäkerheten i de kliniska och ekonomiska uppgifterna. Kostnadseffektivitetskvoter rapporteras för livstidshorisonten.

Sannolikheter

Sannolikheterna för biverkningar var de som observerades i ATAC-studien11. Sannolikheterna för återfall härledda från kurvan för tid till återfall i ATAC-studien, med en minskning på 26 % hos kvinnor med hormonreceptorpositiva tumörer som använde anastrozol jämfört med tamoxifen11. Modellen tilldelade sannolikheterna för lokoregionala och avlägsna återfall i varje grupp med hjälp av data från ATAC-studien, med antagande av ett konstant mönster längs simuleringen. Sannolikheterna var 34,16 % respektive 65,83 % för lokoregionala och distanserade återfall i anastrozolgruppen och 40,11 % respektive 59,89 % för lokoregionala och distanserade återfall i tamoxifengruppen10. Utfallet simulerades i termer av återfall efter den ursprungliga uppföljningsperioden för studien, med antagandet att fördelen med adjuvant anastrozol skulle bestå under hela patientens liv. För att uppnå ett sådant mål användes en exponentialfunktion som justerades för att extrapolera den ursprungliga kurvan (se figur 1).

Efter återfall påverkades sannolikheten för dödsfall av det ursprungliga sjukdomsfria intervallet18,19,21,22. Eftersom ett tidigt återfall vanligtvis förebådar en sämre prognos var de årliga sannolikheterna för avlägsen sjukdom och död i modellen större under de första fem åren jämfört med efterföljande år. För dödsfall till följd av bröstcancer var de årliga sannolikheterna 0,50 under det första året, 0,41 under det andra, 0,32 under det tredje, fjärde och femte och 0,22 från och med det sjätte året23. De årliga sannolikheterna för avlägsen sjukdom efter lokalt återfall härrör från den kurva som presenterades av Kamby och Sengelov24. Slutligen hämtades den årliga sannolikheten för dödsfall av andra orsaker från brasiliansk befolkningsstatistik från 200116.

RESULTAT

Effektivitet

Med tanke på en livstidshorisont resulterade den adjuvanta behandlingen med tamoxifen i 14,39 diskonterade vunna levnadsår. Med användning av anastrozol fanns det en ytterligare vinst på 0,55 diskonterade levnadsår, vilket resulterade i 14,94 diskonterade vunna levnadsår. Den diskonteringsränta som användes för konsekvenserna var 1,5 %.

Kostnader

Den genomsnittliga livstidskostnaden, diskonterad med 3 %, var 47 565,45 R$ för en patient som fick anastrozol och 32 424,30 R$ för en som fick tamoxifen. För patienter som fick anastrozol berodde cirka 49 % av kostnaden på själva läkemedlet. Å andra sidan, för patienter som fick tamoxifen, var nästan 46 % av kostnaderna för behandling av återfall. Modellen förutspår att dessa patienter spenderar 17 % mer på behandling av återfall jämfört med patienter som får anastrozol. Patienter som får anastrozol förutspås dock att i genomsnitt 15 % mer resurser kommer att användas för att få sjukdomsremiss efter behandlingen, jämfört med patienter som får tamoxifen.

Kostnaderna relaterade till hälsotillstånden ”lokoregionalt återfall”, ”distansåterfall” och ”död” är högre i gruppen patienter som behandlas med tamoxifen, medan kostnaden under tillståndet ”vid liv och välmående” är högre för anastrozol.

Kostnadseffektivitet

Under simulering med livstidshorisont, med hänsyn till vinsten på 0,55 diskonterade levnadsår för patienter som får anastrozol i förhållande till dem som får tamoxifen, och med en inkrementell kostnad på 15 141,15 R$, uppskattade modellen att kostnadseffektiviteten för anastrozol, i förhållande till tamoxifen, var 27 326,80 R$ (tabell 2). Flera univariata känslighetsanalyser utfördes (data visas inte). Modellen var känslig för kostnaden för adjuvant behandling och för sannolikheten att avbryta adjuvant behandling med anastrozol. När det gäller tamoxifen var modellen känslig för kostnaden för metastaserad sjukdom, sannolikheten för metastaser och sannolikheten för att avbryta adjuvant behandling med tamoxifen. Figur 2 visar resultaten av tiotusen Monte Carlo-simuleringar för resultaten av kostnadseffektiviteten. Linjen visar tröskelvärdet på 29 229,00 R$ per vunnet levnadsår, och ungefär 50 % av simuleringarna ligger under detta tröskelvärde.

DISKUSSION

Det är verkligen nödvändigt att använda en beslutsanalytisk modell som tar hänsyn till den brasilianska miljön, eftersom beslutsfattare inom hälso- och sjukvården, främst budgetansvariga, måste fatta beslut om ersättning och införande av givna läkemedel eller interventioner i terapeutiska sammanhang. Det behövs också en beslutsanalysmodell som tar hänsyn till det brasilianska scenariot, eftersom överförbarheten av kostnadseffektivitetsresultat från andra länder fortfarande är en forskningsfråga, kan vara potentiellt vilseledande och leda till ineffektiv användning av de knappa hälso- och sjukvårdsresurserna. Kliniska data är däremot troligen till största delen konsekventa mellan befolkningar i olika länder, och därför kan kliniska resultat i stor utsträckning extrapoleras över nationsgränserna25. I denna modell antogs faktiskt att brasilianska kvinnor med tidig bröstcancer liknar dem som studerades i ATAC-studien. Återigen tyder aktuella bevis på att behandlingseffekt och relativ riskminskning kan vara mer generaliserbara än priser, kliniska praxismönster och resursanvändning26. Faktum är att de metoder som har använts för överförbarhet tyder på att det åtminstone finns ett behov av landsspecifik substitution av uppgifter om praxismönster samt uppgifter om enhetskostnader26. För att identifiera de brasilianska kliniska praxismönstren och resursanvändningen genomfördes en modifierad Delphi-panel med brasilianska specialister, och resultaten användes i mikrokostnadsberäkningen.

Med tanke på de senaste ATAC-resultaten27 kan det konstateras att fram till den 108:e månaden kunde denna modell på ett adekvat sätt förutsäga mönstret för sjukdomsfri överlevnad i denna simulerade population. Detta kan observeras genom att jämföra den absoluta procentuella skillnaden mellan tamoxifen- och anastrozolpatienter som har återkommande sjukdom vid den 108:e månaden i ATAC-studien och i denna modell: 4,1 %27 respektive 4,0 %. Vidare bedömdes osäkerheten kring kliniska och ekonomiska data i denna studie med hjälp av probabilistisk känslighetsanalys (Monte Carlo-simulering).

I många utvecklade länder har acceptabla tröskelvärden för kostnadseffektivitet definierats för planering av hälso- och sjukvårdspolitik. Det finns dock ingen sådan definition i Brasilien, som är ett utvecklingsland med begränsade hälso- och sjukvårdsresurser. Världshälsoorganisationen (WHO) har föreslagit ett acceptabelt tröskelvärde för kostnadseffektivitet som ett tröskelvärde som är mindre än tre gånger bruttonationalprodukten (BNP) per capita28. I Brasilien, där BNP per capita för närvarande är 9 743,00 R$29 , kan en insats med en kostnadseffektivitet på upp till 29 229,00 R$ därför anses vara kostnadseffektiv enligt WHO:s normer. I denna modell uppskattades att kostnadseffektiviteten under hela livet för adjuvant behandling med anastrozol, i jämförelse med tamoxifen, är 27 326,80 R$ för en 64-årig postmenopausal patient med hormonreceptorpositiv, tidig bröstcancer.

Flera andra kostnadseffektivitetsmodeller för jämförelsen mellan adjuvant behandling med anastrozol eller tamoxifen har publicerats. Hillner genomförde en datorsimuleringsmodell som bedömde utfallet för 64-åriga kvinnor med östrogenreceptorpositiv bröstcancer som behandlades med adjuvant anastrozol eller tamoxifen under fem år, med hjälp av data från ATAC-studien30. Hans modell förutsade att adjuvant anastrozol skulle leda till en förbättring av den sjukdomsfria överlevnaden med 2,9 och 5,3 månader efter 12 respektive 20 år. När det gäller den totala överlevnaden skulle sådana förbättringar vara 0,9 månader respektive 2,0 månader, vilket skulle resultera i en inkrementell kostnadseffektivitet på mindre än 100 000 R$ per levnadsår efter 12 år. Dessutom gynnade införandet av viktningar av livskvalitet för icke-dödliga utfall anastrozol på kort sikt. På lång sikt skulle dock en ökad risk för höftfrakturer till följd av användning av anastrozol minska denna fördel. De drog slutsatsen att ur ett samhällsperspektiv kommer den genomsnittliga kvinnan att uppleva en övergripande livstidsfördel av adjuvant användning av anastrozol, med en inkrementell kostnad för denna fördel nära den övre gränsen för det intervall av inkrementella kostnader som godtyckligt accepterats i Nordamerika31. I en andra analys som utfördes i USA på uppdrag av ATAC Trialists’ Group drogs slutsatsen att anastrozol i början av behandlingen är ett kostnadseffektivt alternativ till tamoxifen för adjuvant behandling av postmenopausala kvinnor med östrogenreceptorpositiv, tidig bröstcancer32.

Rochhi och Verma genomförde en ekonomisk analys som jämförde anastrozol och tamoxifen vid adjuvant behandling av hormonreceptorpositiva, postmenopausala patienter med tidig bröstcancer, med hjälp av den typiska patienten från ATAC-studien över en livstidshorisont och det kanadensiska folkhälsoperspektivet33. I den studien hämtades resursutnyttjandet från Statistics Canada, kompletterat av en expertpanel. Enligt deras modell hade patienter som behandlades med anastrozol extra behandlingskostnader, jämfört med patienter som fick tamoxifen, men dessa kostnader uppvägdes delvis av minskade återfall i bröstcancer. Patienter som behandlades med anastrozol beräknades uppleva absoluta minskningar på 5,6 % av risken för första återfall i bröstcancer och 2,8 % av risken för död i bröstcancer. Detta motsvarade 30 000,00 kanadensiska dollar per vunnet levnadsår och 28 000,00 kanadensiska dollar per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår. Författarna drog slutsatsen att anastrozolbehandling är effektiv och kostnadseffektiv som initial adjuvant behandling i denna patientpopulation, jämfört med tamoxifen.

Andra studier har bedömt de ekonomiska konsekvenserna av adjuvant behandling med anastrozol, jämfört med tamoxifen, i olika vårdscenarier. Anastrozol ansågs vara kostnadseffektivt på lång sikt i Slovenien34 och Belgien35 med hänsyn till vårdgivarens respektive hälso- och sjukvårdssystemets perspektiv. I en andra studie från Kanada, där man använde sig av perspektivet direkt betalare, drogs dessutom slutsatsen att behandling i förväg med anastrozol är ett kostnadseffektivt alternativ till fem års behandling med tamoxifen36. På grundval av ATAC-resultaten och med utgångspunkt i Förenade kungarikets nationella hälso- och sjukvårdssystem har Mansel et al. nyligen visat att den uppskattade inkrementella kostnadseffektiviteten för anastrozol jämfört med tamoxifen var 17 656 pund per vunnen QALY. Detta gällde kliniska förhållanden som liknade de ovan nämnda studierna, med en sannolikhet på mer än 90 % att kostnadseffektiviteten för anastrozol låg under 30 000 pund per vunnen QALY (det brittiska tröskelvärdet). Resultaten av den studien var robusta för alla parametrar som testades i känslighetsanalysen37.

Kostnadseffektiviteten av cancerbehandling varierar tydligt över det globalt sett varierande epidemiologiska och ekonomiska spektrumet38. Trots att nya behandlingar vanligtvis är dyrare än befintliga alternativ tenderar deras priser att sjunka med åren. Dessutom kan tillgången till generiska läkemedel minska behandlingskostnaderna ytterligare. Modeller som den som används i denna studie är ganska känsliga för prisökningar på läkemedel30. Som en följd av detta kommer minskningar av prisförhållandet mellan anastrozol och tamoxifen sannolikt att minska den inkrementella kostnadseffektiviteten för anastrozol. Kostnadseffektiviteten för alla cancerbehandlingar kommer också att variera beroende på patientens förväntade livslängd. I Brasilien är den förväntade livslängden för kvinnor i åldern 64 år för närvarande 19,3 år39.

KONKLUSION

Med tanke på den kliniska överlägsenheten hos anastrozol jämfört med tamoxifen10,11,27 och den acceptabla inkrementella kostnadseffektiviteten för denna strategi – som visats i flera studier30, 32-35 och som bekräftats i denna studie – tyder vår analys på att behandling i förväg med anastrozol i fem år kan vara den lämpligaste adjuvanta strategin för postmenopausala brasilianska kvinnor med hormonreceptorpositiv, tidig bröstcancer.

FINANSIELLT STÖD:

AstraZeneca do Brasil

Intressekonflikter: inga

1. Brasilien. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Estimativa 2006: Incidência de câncer no Brasilien. Rio de Janeiro: INCA; 2005.

2. Veronesi U, Boyle P, Goldhirsch A, Orecchia R, Viale G. Bröstcancer. Lancet. 2005;365:1727-41.

3. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, Berg CD, Chlebowski RT, Feuer EJ, et al. Minskningen av bröstcancerincidensen 2003 i USA. N Engl J Med. 2007;356:1670-4.

4. Leung GM, Thach TQ, Chan E, Foo W, Meng O, Fielding R, et al. Short-term, medium-term, long-term, and lifetime risks of developing and dying of breast carcinoma in a Westernized Chinese population: Uppgifter från Hongkong mellan 1976 och 2000. Cancer. 2005;103:501-8.

5. Elwood JM, Godolphin W. Östrogenreceptorer i brösttumörer: samband med ålder, menopausal status och epidemiologiska och kliniska egenskaper hos 735 patienter. Br J Cancer. 1980;42:635-44.

6. Nadji M, Gomez-Fernandez C, Ganjei-Azar P, Morales AR. Immunohistokemi av östrogen- och progesteronreceptorer omprövad: erfarenhet av 5 993 bröstcancerfall. Am J Clin Pathol. 2005;123:21-27.

7. Hankey BF, Miller B, Curtis R, Kosary C. Trender för bröstcancer hos yngre kvinnor jämfört med äldre kvinnor. J Natl Cancer Inst Monogr. 1994:7-14.

8. Effekter av adjuvant tamoxifen och cytotoxisk behandling på dödligheten vid tidig bröstcancer. En översikt av 61 randomiserade studier bland 28 896 kvinnor. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. N Engl J Med. 1988;319:1681-92.

9. Colozza M, de Azambuja E, Personeni N, Lebrun F, Piccart MJ, Cardoso F. Bröstcancer: framsteg inom adjuvant systemisk behandling under den pregenomiska eran. Onkolog. 2006;11:111-25.

10. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, Forbes J, Houghton JH, Klijn JG, et al. Anastrozol ensamt eller i kombination med tamoxifen jämfört med tamoxifen ensamt för adjuvant behandling av postmenopausala kvinnor med tidig bröstcancer: första resultaten av den randomiserade studien ATAC. Lancet. 2002;359:2131-9.

11. Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet. 2005;365:60-2.

12. Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:2747-57.

13. Revistakairos.com . . São Paulo: Kairos; 2005. Tillgänglig i: http://www.revistakairos.com/revista/bra/default_bra.asp.

14. Calcmed Tabelas: tabeller för överfall. Version 1.17. São Paul: Visual Line Design; 2001.

15. Revista Simpro Hospitalar. 2005;7(38).

16. Brasil. Ministério da Saúde. Rede Interagencial de Informações para a Saúde . Tillgänglig i: http://tabnet.datasus.gov.br/ cgi/deftohtm.exe?idb2003/a08.def.

17. Evans C. The use of consensus methods and expert panels in pharmacoeconomic studies: practical applications and methodological shortcomings. In: Mallarkey G. Economic Evaluation in Healthcare. Hong Kong: Adis International, 1999, s. 103.

18. Le MG, Arriagada R, Spielmann M, Guinebretière JM, Rochard F. Prognostiska faktorer för död efter ett isolerat lokalt återfall hos patienter med bröstcancer i tidig fas. Cancer. 2002;94:2813-20.

19. Willner J, Kiricuta IC, Kolbl O. Lokoregionalt återfall av bröstcancer efter mastektomi: alltid en dödlig händelse? Resultat av univariata och multivariata analyser. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;37:853-63.

20. Komoike Y, Akiyama F, Iino Y, Ikeda T, Akashi-Tanaka S, Ohsumi S, et al. Ipsilateral breast tumor recurrence (IBTR) efter bröstbevarande behandling för tidig bröstcancer: riskfaktorer och inverkan på fjärrmetastaser. Cancer. 2006;106:35-41.

21. Schmoor C, Sauerbrei W, Bastert G, Schumacher M. Role of isolated locoregional recurrence of breast cancer: results of four prospective studies. J Clin Oncol. 2000;18:1696-708.

22. Doyle T, Schultz DJ, Peters C, Harris E, Solin LJ. Långtidsresultat av lokala återfall efter bröstbevarande behandling för invasiv bröstcancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51:74-80.

23. Lee JH, Glick HA, Hayman JA, Solin LJ. Beslutsanalytisk modell och kostnadseffektivitetsutvärdering av strålbehandling efter mastektomi hos premenopausala bröstcancerpatienter med hög risk. J Clin Oncol. 2002;20:2713-25.

24. Kamby C, Sengelov L. Spridningsmönster och överlevnad efter isolerat lokoregionalt återfall av bröstcancer. En prospektiv studie med mer än 10 års uppföljning. Breast Cancer Res Treat. 1997;45:181-92.

25. Haycox A et Bagust A. Pharmacoeconomics and clinical trials. I Walley T, Haycox A, Boland A. Pharmacoeconomics. Spanien: Elsevier Science Limited; 2004. s.127-40.

26. International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. Task Forces -Transferability of economic evaluations across jurisdictions (överförbarhet av ekonomiska utvärderingar mellan olika jurisdiktioner): ISPOR Good Research Practices Task Force Report . Lawrenceville: ISPOR; 2008 Tillgänglig på: http://www.ispor.org/councils/ documents/MSEconTransTFFinalReport.pdf

27. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists Group, Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M. Effekten av anastrozol och tamoxifen som adjuvant behandling för bröstcancer i tidig fas: 100-månadersanalys av ATAC-studien. Lancet Oncol. 2008;9:45-53.

28. Världshälsoorganisationen. WHO:s kommission för makroekonomi och hälsa: Att investera i hälsa för ekonomisk utveckling. Rapport från kommissionen för makroekonomi och hälsa. Genève: Världshälsoorganisationen; 2001

29. Brasil. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Contas nacionais trimestrais – Indicadores de volume e valores correntes. . Disponível em: http://www.ibge.gov.br/home/presidencia/noticias/ noticia_visualiza.php?id_noticia=337&id_pagina=1.

30. Hillner BE. Nytta och beräknad kostnadseffektivitet av anastrozol jämfört med tamoxifen som initial adjuvant behandling för patienter med östrogenreceptorpositiv bröstcancer i tidig fas. Cancer. 2004;101:1311-22.

31. Laupacis A, Feeny D, Detsky AS, Tugwell PX. Hur attraktiv måste en ny teknik vara för att motivera antagande och användning? Preliminära riktlinjer för användning av kliniska och ekonomiska utvärderingar. CMAJ. 1992;146:473-81.

32. Locker GY, Mansel R, Cella D, Dobrez D, Sorensen S, Gandhi SK, et al. Cost-effectiveness analysis of anastrozole versus tamoxifen as primary adjuvant therapy for postmenopausal women with early breast cancer: a US healthcare system perspective. Den femåriga avslutade behandlingsanalysen av ATAC-studien (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination). Breast Cancer Res Treat. 2007;106(2):229-38.

33. Rocchi A, Verma S. Anastrozole is cost-effective vs tamoxifen as initial adjuvant therapy in early breast cancer: Kanadensiska perspektiv på ATAC-analysen av avslutad behandling. Support Care Cancer. 2006;14:917-27.

34. Piskur P, Sonc M, Cufer T, Borstnar S, Mrhar A. Farmakoekonomiska aspekter av adjuvant anastrozol eller tamoxifen vid bröstcancer: ett slovenska perspektiv. Cancerläkemedel. 2006;17:719-24.

35. Moeremans K, Annemans L. Kostnadseffektivitet för anastrozol jämfört med tamoxifen vid hormonreceptorpositiv tidig bröstcancer. Analys baserad på ATAC-studien. Int J Gynecol Cancer. 2006;16(Suppl 2):576-8.

36. Skedgel C, Rayson D, Dewar R,Younis T. Cost-utility of adjuvant hormone therapies for breast cancer in post-menopausal women: sequential tamoxifen-exemestane and upfront anastrozole. Breast Cancer Res Treat. 2007;101:325-33.

37. Mansel R, Locker G, Fallowfield L, Benedict A, Jones D. Cost-effectiveness analysis of anastrozole vs tamoxifen in adjuvant therapy for early stage breast cancer in the United Kingdom: the 5-year completed treatment analysis of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen alone or in combination) trial. Br J Cancer. 2007;97:152-61.

38. Sikora K, Advani S, Koroltchouk V, Magrath I, Levy L, Pinedo H, et al. Essential drugs for cancer therapy: a World Health Organization consultation. Ann Oncol. 1999;10:385-390.

39. Brasilien. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Tábuas completas de mortalidade. . Tillgänglig i: http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/tabuadevida/2005/defaulttab.shtm.