Kombination av Ledipasvir och Sofosbuvir för behandling av infektion med hepatit C-virus av genotyp 1: Annals of Hepatology

Introduktion

Av de cirka 80 miljoner individer i världen med kronisk hepatit C-virusinfektion (HCV) är cirka 46 % infekterade med HCV-genotyp 1, den som är svårast att behandla med interferonbaserade regimer.1 På grund av den låga graden av behandlingsframgång och förväntade biverkningar av pegylerat interferon (PegIFN) och riba-virin (RBV) för behandling av HCV-infekterade patienter har ansträngningar gjorts för att utveckla IFN-fria behandlingsregimer.2,3

Proteashämmare (PI)-innehållande regimer för patienter med HCV-genotyp 1-infektion introducerades 2011. Det har dock förekommit en del läkemedelsinteraktioner i samband med PI-innehållande regimer och de bör också användas tillsammans med PegIFN och hade många biverkningar.4 Behandlingen av patienter med HCV-genotyp 1-infektion har revolutionerats genom introduktionen av nya direktverkande antivirala medel (DAA), inklusive Sofosbuvir (SOF), en uridinnukleotidanalog hämmare av HCV:s NS5B-polymeras och Ledipasvir (LDV), en hämmare av HCV-kodade NS5A-protein.5,6 Det bästa behandlingsalternativet är det som har den högsta andelen sustained virologic response (SVR) med minimala biverkningar under den kortaste behandlingstiden. Kombinationen SOF/LDV i 12 eller 24 veckor med eller utan RBV har förbättrat SVR-frekvensen med upp till 95-100 % hos behandlingsnaiva och IFN-erfarna patienter med HCV-genotyp 1-infektion.7 Det finns ett behov av att fastställa den exakta SVR-frekvensen för behandling med SOF/LDV i kombination med eller utan RBV under 12 eller 24 veckor. Dessutom bör effekten av vissa faktorer som cirros, tidigare behandlingshistoria och NS5A-resistensassocierade substitutioner (RAS) på SVR-frekvensen med den nämnda regimen utvärderas.

En metaanalys av de för närvarande tillgängliga studierna genomfördes i syfte att utvärdera den antivirala effekten av SOF/LDV-kombinationsbehandling i 12 eller 24 veckor med eller utan RBV hos patienter med HCV-genotyp 1-infektion.

Material och metoderDatabasresurser och sökstrategier

I denna metaanalys gjorde vi en omfattande och systematisk sökning i elektroniska databaser inklusive PubMed, Scopus, Science Direct och Web of Science med hjälp av lämpliga sökstrategier för varje databas. Fokus för nyckelorden i våra sökstrategier var på behandlingsprotokoll; SOF, LDV och deras lämpliga alternativ. För att hitta eventuell befintlig grå litteratur gjorde vi dessutom en sökning på Google Scholar och efter att ha hittat relaterade titlar fortsatte vi vår sökning tills vi hittade 200 orelaterade titlar. Dessutom sökte vi också i referenserna till de hämtade publikationerna för att identifiera eventuella missade publikationer i den elektroniska sökningen. Vår sista sökning utfördes den 2 september 2015 och ingen språkbegränsning beaktades. En uppdatering av vår sökning utfördes den 16 mars 2016.

Ansvarskriterier

Alla artiklar som utvärderade effekten av kombinationsbehandling med SOF/LDV med eller utan RBV i 12 eller 24 veckor på SVR, 12 veckor efter avslutad behandling (SVR12) bland patienter med HCV-genotyp 1-infektion inkluderades i denna metaanalys. Studier med data för intention-to-treat-analys inkluderades, annars exkluderades uppsatsen. Följande punkter betraktades som våra uteslutningskriterier; patienter på hemodialys, patienter med tidigare historia av SOF-baserad behandling, patienter med samtidig infektion med humant immunbristvirus (HIV), patienter med dekompenserad cirros (Child-Pugh B och C8) och historia av lever- eller njurtransplantation.

Studieurval, kvalitetsbedömning och dataextraktion

Med utgångspunkt i PRISMA-riktlinjerna för rapportering av systematiska granskningar9 granskades alla artiklar från sökresultaten oberoende av varandra av två personer (MSR-Z och KH) på varje granskningsnivå (titel, abstrakt och fulltext). I slutet av varje granskningsnivå löstes eventuella meningsskiljaktigheter mellan dessa två författare genom ömsesidig diskussion. Återstående meningsskiljaktigheter löstes dock genom konsensus och diskussion med andra kollegor (BB, SMA och HS).

Cochrane’s risk of bias assessment tool användes för kvalitetsbedömning av varje inkluderad artikel10 och följande biasrisker utvärderades: slumpmässig sekvensgenerering (selektionsbias), döljande av allokering (selektionsbias), blindning av deltagare och personal (prestationsbias), blindning av utfallsbedömning (upptäcktsbias), saminterventioner, ofullständiga utfallsdata (bortfall), selektiv rapportering (rapporteringsbias), avsiktsanalys (intention-to-treat analysis), likhet i grupperna vid baslinjen, följsamhet, tidpunkt för utfallsbedömningar och andra bias. På grundval av denna bedömning bedömdes varje risk för bias för varje artikel som hög, oklar och låg. Hög och oklar risk värderades som noll och låg risk som ett. Artiklar med en poäng på mer än 6 kategoriserades som studier med låg risk. Återigen löstes eventuella skillnader eller meningsskiljaktigheter genom ömsesidig diskussion.

Följande data för deltagare i varje arm i de inkluderade studierna extraherades; kön, HCV-genotyp, cirros, polymorfismer nära IFNL3 (rs12979860), historia av tidigare behandling, behandlingstid, ålder, kroppsmasseindex (BMI) och HCV RNA-nivå före behandling. Dessutom samlades vissa data för varje studie in, inklusive publiceringsår, urvalsstorlek och landsnamn.

Dataanalys

Konfidensintervallet (CI) för SVR-frekvens i varje studie beräknades baserat på jeffreys-metoden och genomsnittligt belopp av CI:s övre och nedre gränser betraktades som punktuppskattning för SVR.11 Heterogenitetstestet utfördes med hjälp av χ2 och I-kvadrat (intervall från 0 % till 100 %). P-värde mindre än 0,1 ansågs vara statistiskt signifikant för χ2. Enligt resultatet av heterogenitetstestet använde vi modeller med fast eller slumpmässig effekt för att bestämma poolad SVR12, 95 % konfidensintervall och P-värde. Trim and fill-metoden tillämpades för att överbrygga eventuell befintlig publikationsbias.12 STATA 10 användes för att utföra alla delar av dataanalysen.

ResultatStudiescreening

Totalt 606 artiklar identifierades via databassökning. Efter att ha tagit bort dubbletter återstod 459 artiklar för screening. Figur 1 visar antalet artiklar på varje nivå av screening. Två andra artiklar hittades också genom uppdateringssökning. Tjugo av artiklarna i fulltext bedömdes för att avgöra om de var lämpliga och slutligen inkluderades tio artiklar i vår kvantitativa syntes (metaanalys).

Figur 1.

Screening av artiklar baserat på PRISMA-statement.

(0,22MB).

Risk of bias assessment

Med tanke på tabell 1 kategoriserades alla inkluderade studier som lågrisk (med att ta en poäng på mer än 7) och därför exkluderades inga studier baserat på kvalitetsbedömningen.

Kännetecken för de inkluderade studierna

Baserat på målet med denna studie, visade vi egenskaper för varje arm i de inkluderade artiklarna i tabell 2 (kombination av SOF/LDV) och tabell 3 (kombination av SOF/LDV/RBV).

Utvärdering av behandlingsresultat

Vi beräknade poolad SVR12 för fyra HCV-behandlingsregimer inklusive 12 veckors SOF/LDV (A), 24 veckors SOF/LDV (B), 12 veckors SOF/LDV/RBV (C) och 24 veckors SOF/LDV/RBV (D). En sammanfattning av resultaten av dessa metaanalyser visas i tabell 4.

• –

  Behandlingsregim A (12 veckors sofosbuvir plus ledipasvir). Tio armar i åtta studier hittades som utvärderade regim A (tabell 2). Det fanns en betydande heterogenitet mellan resultaten från studiearmarna (χ2 = 35,01, P Figur 2A). Både Beggs test (P = 0,074) och Eggers linjära regressionstest (P

  

  Figur 2.

  Poolad SVR12 för Sofosbuvir plus Ledipasvir-regimen efter behandlingstid och tillägg av ribavirin. A. Poolad SVR12 för 12 veckors behandling med sofosbuvir plus ledipasvir. B. Poolad SVR12 för 24 veckors behandling med sofosbuvir plus ledipasvir. C. Poolad SVR12 för 12 veckors behandling med sofosbuvir plus ledipasvir och ribavirin. D. Poolad SVR12 för 24 veckors behandling med sofosbuvir plus ledipasvir och ribavirin. TE: behandlingserfarenhet. TN: treatment naïve.

  (0,39MB).

• –

  Bearbetningsregim B (24 veckors sofosbuvir plus ledipasvir). För behandlingsregim B hittade vi endast tre armar i tre artiklar (tabell 2). Ingen signifikant heterogenitet hittades när det gäller relaterade studier till denna regim (χ2 = 1,92, P = 0,38, I-squared = 0 %). Baserat på en modell med fast effekt var poolad SVR12 för regim B 97 % (95 %CI = 95 %-98 %) (figur 2B). Med tanke på att antalet inkluderade studier var litet (n = 3) utförde vi inga relaterade tester för publikationsbias.

• –

  Behandlingsregim C (12 veckors sofosbuvir plus ledipasvir och ribavirin). Nio studiearmar i sju artiklar hittades för denna typ av regim (tabell 3). Eftersom ingen signifikant heterogenitet hittades (χ2 = 8,64, P = 0,37, I-kvadrat = 7,5 %) användes modellen med fast effekt och den sammanlagda SVR12 beräknades till 96 % (95 % KI = 94 %-97 %) (figur 2C). Det fanns publikationsbias baserat på både Beggs (P = 0,009) och Eggers linjära regressionstester (P = 0,001). Baserat på trim- och fyllnadsmetoden beräknades poolad SVR12 till 96 % (95 %CI = 94 %-97 %).

• –

  Behandlingsregim D (24 veckors sofosbuvir plus ledipasvir och ribavirin). Som tabell 3 visar fanns det två studiearmar i två artiklar för denna regim. Det fanns ingen signifikant heterogenitet när det gäller resultaten från dessa två studier (χ2 = 0,77, P = 0,38, I-kvadrat = 0 %) och enligt modellen med fast effekt beräknades den poolade SVR12 till 98 % (95 %CI = 97 %-99 %) (figur 2D). På grund av det lilla antalet inkluderade studier (n = 2) kunde vi inte köra de relaterade testerna för publikationsbias.