High-sensitivity Cardiac Troponin: From Theory to Clinical Practice | Revista Española de Cardiología (English Edition)

Figur 1.

Den 99:e percentilens referensvärden visas i cirklarna för de flesta av de tillgängliga kommersiella testerna, inklusive de som betecknas som mycket känsliga. Andelen friska deltagare som upptäcktes (var mätbara) i denna studie visas i rutorna. cTnI och TnI, cardiac troponin I; hs-cTnI, högkänsligt cardiac troponin I; hs-cTnT, högkänsligt cardiac troponin T. Anpassat med tillstånd från Apple et al.3

(0,25MB).

På grund av betoningen i våra riktlinjer under årens lopp,1 mäter hs-cTn-analyser numera den 99:e percentilen URL med en analytisk oprecision på ≤10 %, vilket gör detektering av förändringar mer tillförlitlig. Detta står i kontrast till de flesta analyser som förtecknas av arbetsgruppen för standardisering av kardialt troponin I inom International Federation of Clinical Chemistry. I det inlägget från december 2012, av 32 metoder för att mäta cTnT (5 analyser) och cTnI (27 analyser) i olika instrument4 , var det endast 11 analyser (1 för cTnT och 10 för cTnI) som uppmätte den 99:e percentilen med ≤10 % oprecision.

Tyvärr måste klinikerna därför förstå att när hs-cTn-analyser används, i motsats till nuvarande praxis, kommer detekterbara cTn-värden och till och med förhöjningar att förekomma hos många i övrigt förmodat friska deltagare. Procentandelen individer med detekterbar cTn kommer att variera från test till test och från population till population.

VEM ÄR EN NORMAL REFERENSDELTAGARE?

Diagnosen AMI bygger på kombinationen av kliniska symtom, elektrokardiografiska förändringar och förhöjda värden av en biomarkör. För cTn är den rekommenderade gränsen för en diagnos av hjärtinfarkt den 99:e percentilen URL. Med tanke på dess betydelse för diagnosen bör den 99:e percentilen uppnås med största möjliga noggrannhet. Noggrannheten i denna bestämning beror på referenspopulationens egenskaper. För närvarande finns det inga universella rekommendationer om hur man väljer referensindivider.

De flesta referenspopulationer omfattar ”bekvämlighetsprov” av yngre, friska individer, t.ex. blodgivare. Vissa författare förespråkar att man ska inkludera individer som i fråga om ålder och kön matchar den population som kommer till akutmottagningen. Det är väl känt att äldre individer har högre cTn-värden och att sådana förhöjningar är tydligare med de högkänsliga testerna.5 Ju yngre referensdeltagarna är, desto lägre är alltså den 99:e percentilen URL och vice versa. Samma tendens observerades när det gäller påverkan av kön. Män har högre hs-cTn-värden än kvinnor.6 Således kan den 99:e percentilen URL som erhålls hos män misslyckas med att upptäcka vissa AMI hos kvinnor.

International Federation of Clinical Chemistry Task Force on Clinical Applications of Cardiac Biomarkers har föreslagit ett tillvägagångssätt i tre steg för att välja en referenspopulation. Det första steget är att rekrytera till synes friska deltagare i olika åldrar i samma proportion som i de patientpopulationer som ska utvärderas. Det andra steget är att deltagarna fyller i ett kliniskt frågeformulär så att forskarna kan utesluta underliggande sjukdomar och utesluta personer med kardiovaskulära riskfaktorer och personer som tar kardioaktiva läkemedel. Det tredje steget är att mäta en biomarkör (t.ex. en natriuretisk peptid) som kan användas för att utesluta subkliniska hjärtsjukdomar i befolkningen. Genom att använda detta sekventiella tillvägagångssätt och lägga till ekokardiografi fann Collinson en 99:e percentil för hs-cTnT på 29,9 ng/L i en population av 545 medelålders deltagare, rekryterade i allmänmedicinska inrättningar. Det 99:e percentilvärdet sjönk till 14 ng/L efter att forskarna hade uteslutit deltagare med någon av följande faktorer: tidigare vaskulär sjukdom, diabetes mellitus eller högt blodtryck, förskrivning av kardioaktiva läkemedel, elektrokardiografiska förändringar eller ekokardiografiska förändringar i vänsterkammarens ejektionsfraktion, glomerulär filtrationshastighet≤60mL/min/1,73m2 eller förändrade koncentrationer av den aminoterminala fraktionen av probrain natriuretisk peptid. Efter att alla dessa deltagare hade uteslutits reducerades populationen från 545 till 200 försökspersoner (fig. 2)7. I en nyligen genomförd analys sågs ett liknande svar med en hs-cTnI-analys. Uteslutningen av individer med någon avvikelse, inklusive mild diastolisk dysfunktion genom ekokardiografi, var särskilt viktig för att förfina skattningarna.

Figur 2.

Övre referensgräns (dvs. 99:e percentilens referensvärde). Förändringar i referensvärdena för Roche högkänsligt troponin T beroende på vilken typ av screening som utförs för att definiera verkligt friska deltagare. Observera att när kriterierna för att fastställa normalitet blir allt strängare minskar antalet deltagare som uppfyller kraven avsevärt och referensvärdena för 99:e percentilen minskar. Antalet observationer med gruppen med normala troponin T-nivåer var inte optimalt för att definiera den övre referensgränsen för 99:e percentilen. aPatienter utan anamnes på kärlsjukdom eller diabetes och som inte tar kardioaktiva läkemedel. bPatienter utan anamnes på vaskulär eller kardiovaskulär sjukdom, diabetes, hypertoni, stort alkoholintag eller hjärtmediciner och som hade blodtryck≤140/90 mmHg, fasteglukos ≤110 mg/dL, uppskattad glomerulär filtrationshastighet≤60 ml/min, vänsterkammarens utstötningsfraktion, vänsterkammarens utstötningsfraktion>50 %, normal lungfunktion och inga signifikanta abnormiteter på ekokardiografi. Anpassat med tillstånd från Collinson et al.7

(0,18MB).

Det går att förstå utmaningen med att rekrytera ett urval med lämplig statistisk styrka för att beräkna 99-percentilen, med tanke på den bortfallshastighet som anges ovan och det faktum att Clinical and Laboratory Standards Institute rekommenderar att minst 120 patienter inkluderas för varje utvärderat köns- och åldersskikt. För närvarande använder kliniker uppenbarligen URL-värden för 99:e percentilen från referenspopulationer som inte uppfyller ovanstående krav; dessa värden är därför troligen för höga för optimal klinisk användning. Kliniker och laboratorier bör vara medvetna om detta problem. En mer robust lösning, kanske med konsortier av företag och organisationer, kan vara ett idealiskt sätt att hantera detta problem.

På grund av det låga intervallet som mäts med dessa hs-cTn-analyser förespråkas användning av hela tal för att undvika fel i samband med antingen rapportering eller tolkning av värden på grund av det stora antalet nollor som kan behövas. Dessutom bör olika könsspecifika URL:er för 99:e percentilen användas.

ANALYTISKA FRÅGOR

De mindre analytiska problem som uppstår med alla immunoassays kommer att vara mycket mer kritiska med dessa mycket högkänsliga assays, där små förändringar kan göra markanta skillnader. Till exempel reduceras cTnT av hemolys8 och vissa cTnI-analysvärden ökar. Med tanke på att de flesta prover från kritiskt sjuka patienter erhålls från linjer är det viktigt att noggrant granska de viktiga preanalytiska processer som används för att erhålla proverna. Dessutom visar det nyligen inträffade problemet med hs-cTnT-kalibratorn, som innebar att andelen detekterbara värden sjönk från mer än 50 % i de första analyslotterna till 25 % i vissa av lotterna, att en viss grad av lokal kvalitetssäkring av värden i närheten av den 99:e percentilen URL kommer att vara nödvändig.

ANVÄNDNING AV HÖGKÄNSLIGT KARDIATROPONIN FÖR ATT DIAGNOSERA AKUT MYOKARDIELL INFARKTION

Då högkänsliga tester upptäcker värden hos till synes friska deltagare med subklinisk hjärtsjukdom, kommer en betydande andel av de patienter som presenterar sig med möjlig AMI att ha hs-cTn-värden som ligger över den 99:e percentilen URL. Därför rekommenderar alla riktlinjer för AMI seriella cTn-provtagningar för att observera en ökning och/eller minskning av värdena i en klinisk miljö, vilket ger upphov till betydande misstanke om ett akut kranskärlssyndrom. Tyvärr saknas en tydlig definition, baserad på data, av den optimala signifikanta ökningen/nedgången i seriellt analyserade cTn-koncentrationer.

En metod för att lösa detta problem har varit att mäta den s.k. biologiska variationen, dvs. den förändring som kan förekomma på grund av gemensam analytisk och biologisk variation, och att utveckla ett värde (referensförändringsvärdet ) över vilket man kan vara säker på att den spontana variationen har överskridits. Eftersom dagens cTn-analyser mäter så få friska individer var det tidigare omöjligt att beräkna detta värde. De nuvarande hs-cTn-analyserna löser detta problem.

Seriella cTn-förändringar hos en patient kan tillskrivas patologiska orsaker när värdet är högre än det RCV som beräknats hos friska personer; på samma sätt kommer en seriell förändring som är högre än RCV och som observeras hos personer i ett kroniskt, stabilt tillstånd att indikera förekomsten av en pågående akut händelse. Försiktighet krävs vid tolkning av RCV-värdet. För det första är RCV-värdena beroende av den metod som används för att mäta cTn och för det andra kan det RCV som används för att utvärdera ett stigande cTn-mönster skilja sig från det som används för att utvärdera ett fallande mönster. I en nyligen publicerad rapport sammanfattas de RCV-värden som observerats för de hs-cTn-analyser som för närvarande används eller är nära att marknadsföras. För hs-cTn varierade RCV för utvärdering av stigande mönster på kort sikt (timmar) från 26 % till 90 %, medan uppgifterna för fallande mönster varierade från -21 % till -47 %. För olika hs-cTnI-analyser låg de rapporterade värdena mellan 46 % och 69 % för stigande kinetik och mellan -16 % och -41 % för fallande kinetik. För alla utvärderade hs-cTn-analyser krävs högre förändringar för stigande värden än för fallande värden. Det framgår dock nu tydligt av kliniska data att värden som är lägre än RCV kommer att behövas för att optimera känsligheten hos hs-cTn och att många patienter utan en akut händelse kan ha värden som överstiger RCV. Det kommer således att finnas en avvägning mellan känslighet och specificitet när det gäller definitionen av ett lämpligt deltavärde för klinisk användning.9

Det är komplicerat att definiera ett optimalt deltavärde för klinisk användning. Tyvärr finns det bara ett fåtal artiklar som kan tas till intäkt för att ge definitiva uppgifter på detta område. Vissa grupper har förespråkat användning av kriterier för relativa förändringar, t.ex. en 50-procentig förändring av värdena, baserat på beaktande av RCV.10 Andra har hävdat att absoluta förändringar ger ett mer robust resultat.11 Reflektion över dessa ansträngningar ger upphov till flera viktiga principer:

• Konsistenta tidpunkter är obligatoriska för att jämföra olika mätetalens prestanda.

• Varje analys måste utvärderas separat.

• Data baserade på en 6-timmarsutvärdering kan inte härledas till att de fungerar vid 1 eller 2 timmar baserat på att man dividerar med tidsintervallet. Ett sådant tillvägagångssätt antyder att cTn-frisättningen är kontinuerlig, vilket inte är fallet i många situationer. Dessutom är den lilla förändring som ett sådant tillvägagångssätt kräver av analyserna inte genomförbar, med tanke på tillvägagångssättets inneboende oprecision.

• En ordentlig guldstandard är nyckeln till korrekt användning. Om diagnosen AMI baseras på mindre känsliga analyser kommer graden av förändring att vara större än om hs-cTn-analysen används som sin egen guldstandard, eftersom mindre infarkter nu också kommer att inkluderas2.

• Små förändringar kan ge stora skillnader, och därför är det, som anges ovan, viktigt med kvalitetskontroll av analyserna.

• Då cTn-frisättning är perfusionsberoende måste kliniker vara medvetna om att AMI:er i ”öppna artärer” kan ge en annan signal än de som uppkommer bakom en total ocklusion.

• Det står redan klart att absoluta förändringar eller en minskning av den förväntade procentuella förändringen12 kommer att behövas om det initiala hs-cTn-värdet är avsevärt förhöjt (se algoritmen i figur 3).

  

  Figur 3.

  Rekommendationer från Study Group on Biomarkers in Cardiology of the European Society of Cardiology Working Group on Acute Cardiac Care för användning av högkänsliga hjärttroponinanalyser. hs-cTn, högkänsligt hjärttroponin; URL, övre referensgräns (dvs. 99:e referenspercentilen). *Bevis på ischemi genom symtom och/eller nya förändringar i elektrokardiogrammet och/eller ny bilddiagnostik som bekräftar detta. Anpassat med tillstånd från Thygesen et al.12

  (0,27MB).

• Avdelningar för akutmottagningar och kardiologiska avdelningar kommer att behöva överväga om de vill ställa upp kriterier för att öka sensitiviteten eller specificiteten.

• Ett stigande och/eller fallande mönster är inte specifikt för AMI; endast för akuta händelser. Sepsis och lungemboli etc. kan alltså orsaka ett sådant mönster av förhöjningar.

Tidpunkten för diagnostisering av akut myokardieinfarkt

Flera studier har föreslagit att när hs-cTn-analyser används kommer de flesta – om inte alla – patienter att ha förhöjningar inom 2 till 3 timmar. Liksom för delta kommer dock införandet av nya händelser som endast kan upptäckas med hs-cTn-analyser att förlänga den tid som krävs för att alla patienter ska kunna uteslutas. I en nyligen genomförd analys var den tid som krävdes 5 timmar.2

Det är dock möjligt att använda nya strategier för att utesluta patienter. En strategi som redan föreslagits med hs-cTnT är att AMI är mycket osannolik när cTnT-värdet vid presentationen är odetekterbart. Nyligen associerades 2 oförändrade värden av hs-cTnI med Abbott Diagnostics-analysen med en låg risk för AMI hos lågriskpatienter (Trombolysis In Myocardial Infarction score 0 och 1)13 . Det verkar alltså troligt att ett stort antal patienter som presenterar ett möjligt akut koronarsyndrom i framtiden kommer att få AMI utesluten under de första timmarna.

TYPER AV AKUT MYOKARDIINFARKTION

I den globala definitionen av AMI erkänns flera olika typer av AMI.1 Standard- eller vildtypen av AMI tros bero på plack. Man tror att dessa AMI ger större cTn-svar än de som beror på avvikelser i utbudsefterfrågan, med eller utan kranskärlssjukdom, eller de som är förknippade med vasospasm eller endoteldysfunktion. Patienter av typ 1 har uppenbarligen nytta av aggressiv antikoagulationsbehandling och en tidig invasiv strategi. Patienter med takykardi, hypertoni eller hypotoni kan dock utveckla förhöjda värden för hs-cTn och diagnostiseras med typ 2 AMI. Man tror att AMI av typ 2 ofta inträffar efter kirurgi. En del av dessa kritiskt sjuka patienter kan ha en mycket ogynnsam prognos, medan andra kan ha ett mycket mer godartat förlopp, men behandlingen av dessa patienter kommer att vara mer heterogen. Blandningen av AMI som diagnostiseras med hs-cTn kan således vara sådan att det automatiska antagandet att alla sådana patienter med akut icke-ST-segmenthöjningsinfarkt kräver aggressiv vård kanske inte är korrekt. Fler data behövs helt klart på detta kritiska område, men fram till dess att sådana data finns tillgängliga kommer det att vara obligatoriskt att noggrant överväga denna fråga, baserat på klinisk utvärdering.

Det bidrag som högkänsliga kardiovaskulära TROPONIN-analyser ger till hanteringen av kronisk kardiovaskulär sjukdom

Hanteringen av kroniska kardiovaskulära sjukdomar kommer att vara ett viktigt område för förbättring av patientvården. Det står nu klart att mindre förhöjningar av hs-cTn är vanliga och att de nästan alltid är förknippade med kardiovaskulära comorbiditeter.14 En del av dessa comorbiditeter är så subtila att de inte går att upptäcka kliniskt eller ens med bildundersökningar. I en rad olika samhällsbaserade studier har dock dessa komorbiditeter visat sig vara förknippade med en ökad risk för negativa kardiella händelser över tid. I framtiden kan vi alltså mycket väl komma att mäta hs-cTn för att upptäcka den subtila utvecklingen av kardiovaskulära comorbiditeter. En sådan upptäckt skulle kunna bidra till att utveckla strategier som kan tillämpas i ett tidigt skede i hopp om att förhindra utvecklingen av kardiovaskulära händelser. DeFillippi et al.15 har gett ett exempel på detta i en övervakningsstudie där hs-cTnT användes för att upptäcka äldre personer med risk för utveckling av hjärtsvikt. Föga förvånande var individer med de mer förhöjda värdena i högre risk, men dessutom var de som uppvisade en ökning i ett mellanliggande blodprov också i högre risk. Kunde ingripanden ha förhindrat sjukdom? Vår uppgift är att upptäcka svaret på den frågan.

Samma princip gäller för patienter med kongestiv hjärtsvikt, där de potenta prognostiska effekterna av hs-cTn har påvisats både hos patienter med akut och kronisk hjärtsvikt. Återigen, liksom i samhällskohorterna, var ett stigande mönster av värden över tiden förknippat med ökad risk. Eftersom det finns mycket mindre variation i hs-cTn än i brain natriuretic peptide har vissa författare till och med föreslagit att det kan vara en bättre markör att använda för att titerbehandla.

De ovan nämnda övervägandena är bara exempel på några av de uppgifter som har samlats på detta viktiga område. Nya uppgifter har framkommit om hypertrofisk kardiomyopati och om förutsägelse av postoperativ AMI. Nya undersökningsområden, t.ex. användningen av hs-cTn för att övervaka läkemedelstoxicitet, kommer sannolikt också att gynnas av nya data.

KONKLUSIONER

Högkänsliga analyser finns för närvarande tillgängliga. Om vi använder dessa tester optimalt kommer de att innebära ett stort framsteg. Om vi inte förstår hur de ska användas kommer de att bli en källa till förvirring och en vanlig orsak till medicinska misstag. Förhoppningsvis kan den här artikeln hjälpa dem som är redo och villiga att gå vidare.

INTRESSEKONFLIKTER

Dr Ordonez-Llanos bekräftar att han för närvarande får eller tidigare har fått arvoden för föredrag, konsultationer och stöd till forskning från Abbott Diagnostics, Alere, BioRad, Roche Diagnostics, Siemens Medical Solutions, STAT Diagnostics och Thermo Fisher Scientific. Dr Jaffe bekräftar att han tidigare har varit konsult för de flesta av de stora diagnostiska företagen och att han för närvarande gör det.