Hereditary Spastic Paraplegia

HSP orsakar degeneration av ändarna av de kortikospinala banorna i ryggmärgen. Ändarna på de längsta fibrerna, som försörjer de nedre extremiteterna, påverkas i mycket större utsträckning än fibrerna till överkroppen. Även om en viss degeneration av de fibrer som försörjer armarna är vanligt förekommande, har de flesta personer med HSP inga symtom i händer eller armar.

Svårt fungerande cellmembrantrafik, särskilt axonal transport av makromolekyler och organeller, är den bäst karakteriserade genetiska mekanismen för HSP. Flera proteiner, såsom spastin (SPG4) och atlastin-1 (SPG3A), som formar membranen i det endoplasmatiska retikulumet eller endosomerna, är kända som sådana kandidater.

Mitokondriell dysfunktion är den andra processen som leder till HSP. Paraplegin (SPG7) är en kandidat för utvecklingen av sådan dysfunktion. Det ingår i m-AAA-proteaset, ett adenosintrifosfat (ATP) ̶ beroende proteolytiskt komplex som ligger vid mitokondriernas inre membran och som kontrollerar proteinkvaliteten och reglerar ribosomsammansättningen.

I de flesta fall av HSP kan det primära problemet vara störningar i ändarna av de långa axonerna, med liten eller ingen förlust av myelin och inget onormalt myelin. En sällsynt typ av X-bunden HSP har dock förknippats med en mutation i genen för myelinprotein. Patienter med denna form av HSP uppvisar i allmänhet tecken på myelinavvikelser, som är kända för att påverka axonfunktionen. Även om det är mindre sannolikt att gener som är involverade i myelinisering av det centrala nervsystemet (CNS) är involverade i HSP än de som är associerade med axonstabilitet, måste dessa gener beaktas.

En studie av Agosta et al föreslog att de olika neurologiska sjukdomar som betecknas som HSP har en gemensam neurodegenerativ kaskad. Magnetisk resonanstomografi (MRT) visade att hos patienter med olika kliniska bilder fanns en liknande involvering för de motoriska, associations- och cerebellära vita substansbanorna och för halsmärgen, i förhållande till friska kontroller.

Genetik

För närvarande har mer än 80 genetiska loci identifierats. Det finns familjer med autosomalt dominanta patienter och med autosomalt recessiva och sporadiska patienter. I en rapport om HSP i Japan konstaterade Koh et al att orsakande gener inte kunde hittas hos 35 % av de autosomalt dominanta patienterna eller hos 52 % av de autosomalt recessiva och sporadiska patienterna.

De flesta fall av ren HSP är autosomalt dominanta, medan komplicerade former tenderar att vara autosomalt recessiva. När det gäller ren, autosomalt dominant HSP står SPG4, SPG3A och SPG6 för 70-80 procent av familjerna.

SPG4 HSP är den enskilt vanligaste dominant nedärvda HSP och utgör cirka 40 % av dessa fall. Hazan och medarbetare upptäckte att mutationer i en ny gen med beteckningen SPG4 (protein, spastin) är orsaken till denna sjukdom. Insikter om SPG4-fenotypen och spastins funktion kan ge användbar information om hypoteser om axonal degeneration vid SPG4 HSP, t.ex. direkt cytoskeletalinstabilitet, onormal mitokondriell fördelning och andra konsekvenser av onormal axonal transport.

En andra autosomalt dominant HSP (SPG3A) visar en koppling till band 14q11-q21 och står för cirka 10 % av fallen. Detta är också en ren HSP. Symtomen börjar vanligtvis i tidig barndom och är ofta icke-progressiva. Genetiska tester för SPG3A är kommersiellt tillgängliga.

En tredje autosomalt dominant HSP, SPG6, visar en koppling till band 15q11.1. Symtomen börjar i sena tonåren. Denna släkt innehåller ett antal drabbade medlemmar som har utvecklat allvarligare funktionshinder än typiska HSP-familjer med andra kopplingar. Penetranscensen är åldersberoende och hög. Andra gener som är involverade i autosomal dominant HSP är SPG8, SPG10, SPG13, SPG31 och SPG33.

SPG5, SPG7 och SPG11 är involverade i autosomal recessiv HSP. En familj med ren HSP visade en koppling till band 8q12-q13 (SPG5 HSP). SPG7 HSP har kopplats till mutationer i genen som kodar för paraplegin och står för cirka 5 % av autosomalt recessiva HSP. Denna typ av mutation ger både rena och komplicerade HSP-fenotyper. Mutationer i genen leder till försämrad oxidativ fosforylering.

SPG11 HSP, som kännetecknas av ett tunt corpus callosum, är en kliniskt distinkt form som innefattar kognitiv nedsättning och allvarliga axonala neuropatier. En studie av Faber et al. visade att det vid SPG11 HSP finns en selektiv neuronal sårbarhet, med en tidig och utbredd involvering av den vita substansen och en efterföljande degeneration av den grå substansen som är begränsad men progressiv.

X-kopplad HSP är komplex men sällsynt, och gränsen mellan rena och komplicerade HSP-syndrom är otydlig. SPG1 HSP är kopplad till mutationer i genen för L1 celladhesionmolekylen (L1CAM); dessa mutationer är förknippade med hydrocefalus, spasticitet, ataxi, mental retardation och adducerade tummar.

SPG2 HSP är kopplad till en duplikationsmutation i genen för proteolipidprotein, som är belägen på band Xq21-q22. Mutationer i denna gen är också relaterade till komplicerad X-bunden HSP och till det dysmyeliniserande tillståndet Pelizaeus-Merzbachers syndrom. En annan sällsynt X-bunden form av HSP har beskrivits (associerad med SPG16). Drabbade individer har quadriplegi, motorisk afasi, nedsatt syn, mild mental retardation och sfinkterstörning.

Förberedande genotyp-fenotypkorrelationer

Med identifieringen av HSP-loci på kromosom X och 2p, 8q, 14q, 15q och 16q är det möjligt att jämföra fenotyper i familjer för vilka sjukdomen är kopplad till någon av dessa loci, liksom i HSP-familjer för vilka dessa loci är uteslutna.

Hittills verkar genetiskt olika typer av autosomalt dominant HSP (de som är kopplade till 2p, 14q och 15q) vara kliniskt och elektrofysiologiskt likartade. Denna observation tyder på att de olika onormala genprodukterna kan interagera i en gemensam biokemisk kaskad som resulterar i liknande mönster av neuronal degeneration.

Sjukdomen kan vara allvarligare i den 15q-länkade släktingen än i släktingar som är kopplade till 14q. I en studie av släkten med sjukdom kopplad till 14q behövde endast en patient rullstol. Däremot behövde 9 av de drabbade patienterna i en släkt med HSP kopplad till 15q rullstol (för vissa patienter började behovet i 40-årsåldern).

Släkt med autosomal dominant HSP kopplad till 2p har uppvisat (1) den prototypiska progressiva formen med tonårs- eller vuxeninsjuknande, progressiv form och (2) den mindre vanliga barndomsinsjuknande, relativt icke-progressiva formen. De betydande variationerna i patienternas ålder vid symtomdebut och graden av progression i dessa släkter tyder på att den fullständiga fenotypen påverkas av olika mutationer i samma gen eller av effekterna av modifierande gener.