Glykosylering

N-länkad glykosyleringRedigera

N-länkad glykosylering är en mycket utbredd form av glykosylering och är viktig för veckningen av många eukaryotiska glykoproteiner och för fastsättning av cell-cell och cell-extracellulär matris. Den N-länkade glykosyleringsprocessen förekommer hos eukaryoter i det endoplasmatiska retikulumets lumen och i stor utsträckning hos arkéer, men mycket sällan hos bakterier. Förutom sin funktion vid proteinveckning och cellulär fastsättning kan de N-länkade glykanerna i ett protein modulera ett proteins funktion, och i vissa fall fungera som en on/off-knapp.

O-länkad glykosyleringRedigera

O-länkad glykosylering är en form av glykosylering som förekommer hos eukaryoter i Golgiapparaten, men förekommer även hos arkéer och bakterier.

Fosfososerin-glykosyleringRedigera

Xylose-, fukos-, mannos- och GlcNAc-fosfososerin-glykaner har rapporterats i litteraturen. Fukos och GlcNAc har endast hittats i Dictyostelium discoideum, mannos i Leishmania mexicana och xylos i Trypanosoma cruzi. Mannos har nyligen rapporterats hos ett ryggradsdjur, musen Mus musculus, på cellytans lamininreceptor alfa dystroglykan4. Det har föreslagits att detta sällsynta fynd kan vara kopplat till det faktum att alfa dystroglykan är starkt bevarat från lägre ryggradsdjur till däggdjur.

C-mannosyleringEdit

Mannosemolekylen är knuten till C2 av det första tryptofanet i sekvensen

Ett mannosesocker läggs till den första tryptofanrestigen i sekvensen W-X-X-W (W betecknar tryptofan; X är en valfri aminosyra). En C-C-bindning bildas mellan det första kolet i alfa-mannosen och det andra kolet i tryptofan. Alla sekvenser som har detta mönster är dock inte mannosylerade. Det har fastställts att endast två tredjedelar är det och att det finns en tydlig preferens för att den andra aminosyran skall vara en av de polära aminosyrorna (Ser, Ala, Gly och Thr) för att mannosylering skall kunna ske. Nyligen har det skett ett genombrott i tekniken för att förutsäga om sekvensen kommer att ha en mannosyleringsplats eller inte, vilket ger en noggrannhet på 93 % i motsats till 67 % noggrannhet om vi bara tar hänsyn till WXXW-motivet.

Thrombospondiner är ett av de proteiner som oftast modifieras på detta sätt. Det finns dock en annan grupp av proteiner som genomgår C-mannosylering, typ I cytokinreceptorer. C-mannosylering är ovanlig eftersom sockret är kopplat till ett kol i stället för till en reaktiv atom som kväve eller syre. År 2011 fastställdes den första kristallstrukturen av ett protein som innehåller denna typ av glykosylering – den av mänsklig komplementkomponent 8. För närvarande är det fastställt att 18 % av mänskliga proteiner, sekretade och transmembranära, genomgår processen med C-mannosylering. Många studier har visat att denna process spelar en viktig roll för utsöndringen av Trombospondin typ 1 som innehåller proteiner som stannar kvar i det endoplasmatiska retikulumet om de inte genomgår C-mannosylering Detta förklarar varför en typ av cytokinreceptorer, erytropoietinreceptorn, stannade kvar i det endoplasmatiska retikulumet om den saknade C-mannosyleringsställen.

Bildning av GPI-ankrar (glypiation)Edit

Glypiation är en speciell form av glykosylering som kännetecknas av bildandet av ett GPI-ankare. Vid denna typ av glykosylering är ett protein fäst vid ett lipidankare, via en glykankedja. (Se även prenylering.)

Kemisk glykosyleringRedigera

Glykosylering kan också åstadkommas med hjälp av verktygen inom syntetisk organisk kemi. Till skillnad från de biokemiska processerna förlitar sig syntetisk glykemi i hög grad på skyddsgrupper (t.ex. 4,6-O-benzyliden) för att uppnå önskad regioselektivitet. Den andra utmaningen med kemisk glykosylering är stereoselektiviteten att varje glykosidbindning har två stereoutfall, α/β eller cis/trans. Generellt sett är α- eller cis-glykosiden mer utmanande att syntetisera. Nya metoder har utvecklats baserade på lösningsmedelsmedverkan eller bildandet av bicykliska sulfoniumjoner som chirala hjälpgrupper.

Icke-enzymatisk glykosyleringRedigera

Den icke-enzymatiska glykosyleringen är också känd som glykation eller icke-enzymatisk glykation. Det är en spontan reaktion och en typ av posttranslationell modifiering av proteiner vilket innebär att den ändrar deras struktur och biologiska aktivitet. Det är en kovalent bindning mellan karbonilgruppen i ett reducerande socker (främst glukos och fruktos) och proteinets aminosyra sidokedja. Vid denna process behövs inget enzym. Den sker över och nära vattenkanalerna och de utskjutande tubuli.

I början bildar reaktionen tillfälliga molekyler som senare genomgår olika reaktioner (Amadoriomläggningar, Schiff-basreaktioner, Maillardreaktioner, tvärbindningar…) och bildar permanenta rester som kallas Advanced Glycation end-products (AGEs).

AGEs ackumuleras i långlivade extracellulära proteiner, t.ex. kollagen, som är det mest glykerade och strukturellt rikliga proteinet, särskilt hos människor. Vissa studier har också visat att lysin kan utlösa spontan icke-enzymatisk glykosylering.

AGEs rollEdit

AGEs är ansvariga för många saker. Dessa molekyler spelar en viktig roll särskilt inom näring, de är ansvariga för den brunaktiga färgen och aromerna och smakerna i vissa livsmedel. Det har visats att tillagning vid hög temperatur resulterar i att olika livsmedelsprodukter har höga nivåer av AGEs.

Att ha förhöjda nivåer av AGEs i kroppen har en direkt inverkan på utvecklingen av många sjukdomar. Det har en direkt inverkan på diabetes mellitus typ 2 som kan leda till många komplikationer, t.ex. grå starr, njursvikt, hjärtskador… Och om de finns på en minskad nivå minskar hudens elasticitet, vilket är ett viktigt symptom på åldrande.

De är också föregångare till många hormoner och reglerar och modifierar deras receptormekanismer på DNA-nivå.