Farmakodynamiska egenskaper hos trombocythämmande medel

Inhibitorer av cyklooxygenas-1

En av följderna av trombocytaktivering är att arachidonsyra (AA) frigörs från sn-2 positionen i membranfosfolipiderna av cytosoliskt fosfolipas A2. AA omvandlas sedan till de instabila intermediärerna prostaglandin (PG) G2/H2. I trombocyter katalyseras båda reaktionerna av enzymet PGH-syntas-1, som uppvisar cyklooxygenas (COX)-1- och hydroperoxidasaktiviteter. COX-1-aktiviteten omvandlar AA till PGG2, som sedan omvandlas till PGH2 av PGH-syntas-1:s hydroperoxidasaktivitet (figur 1). PGH-syntas-1 kallas i vardagligt tal för COX-1. I trombocyter metaboliseras PGH2 därefter till TxA2 av TxA2-syntas. I endotelceller metaboliseras PGH2 till prostaglandin I2 (PGI2) av PGI2-syntas och i andra vävnader till olika prostanoider av vävnadsspecifika isomeraser (figur 1). TxA2 är en potent trombocytagonist. Hämning av COX-1 hämmar avsevärt den TxA2-beroende trombocytaktiveringen; den lämnar dock andra trombocytaktiveringsvägar i stort sett opåverkade. Aspirin är en irreversibel hämmare av COX-1 och har under många decennier utgjort hörnstenen i trombocythämmande behandling. Ett alternativ till aspirin är triflusal (figur 1).

Aspirin

Aspirin (acetylsalicylsyra) har under mer än 50 år förblivit en hörnsten i den trombocythämmande behandlingen på grund av sin bevisade kliniska nytta och mycket goda kostnadseffektivitet. Aspirin acetylerar selektivt och irreversibelt hydroxylgruppen hos en enda serinrest i position 529 i polypeptidkedjan hos PGH-syntas-1. Aspirin hämmar således COX-1-aktiviteten men påverkar inte hydroperoxidasaktiviteten hos PGH-syntas-1. Genom att blockera COX-1 minskar produktionen av TxA2, vilket leder till minskad trombocytaggregation.

För fullständig hämning av trombocytaggregation med aspirin är det nödvändigt att hämma TxA2-produktionen med >90 %, vilket kan uppnås med en så hög dos som 30 mg/dag. När trombocyter utsätts för aspirin deaktiveras COX-1 och förblir inaktiv under trombocytens återstående livslängd, dvs. 7-10 dagar. Detta beror på att dessa celler är anukleära och därmed inte kan syntetisera nytt, aktivt COX-1. Återställandet av normal trombocytfunktion efter aspirinadministrering sker således endast med produktion av nya trombocyter. Det bör noteras att en sjundedel av trombocyterna i cirkulationen förnyas var 24:e timme; därför kan upp till 30 % av de cirkulerande trombocyterna uppvisa normal TxA2-produktion efter att aspirin avbrutits under 48 timmar. Det måste betonas att aspirin i låga doser inte påverkar verkan av endotelcellernas COX-1 och därför inte minskar produktionen av PGI2, som har många gynnsamma effekter, inklusive potenta trombocythämmande effekter.

Aspirin förbättrar det kliniska utfallet vid alla kardiovaskulära syndrom (CV) i primär- och sekundärprevention, inklusive akuta händelser. Hos högriskpatienter minskar aspirin väsentligt risken för vaskulär död med cirka 15 % och icke-fatala vaskulära händelser med cirka 30 %, vilket har rapporterats i en metaanalys av över 100 storskaliga randomiserade studier. Effekten av aspirin i primärprevention av CV-händelser är mer blygsam och dess rekommendation i denna miljö är mycket omdiskuterad på grund av att ischemiska fördelar kan uppvägas av blödningskomplikationer. Trots den universella användningen av aspirin är den optimala dosen för effektivitet och säkerhet fortfarande omdiskuterad. I detta avseende visade CURRENT-OASIS 7-studien att en daglig aspirindos på 300 mg ger liknande resultat när det gäller effekt, utan skillnad i risken för större blödningskomplikationer när den jämförs med en daglig dos på 75 mg hos patienter med akut kranskärlssyndrom (ACS). I avsaknad av återkommande ischemi skulle en låg aspirindos kunna vara den bästa behandlingen för underhållsbehandling hos alla patienter efter ACS, oavsett om ett invasivt eller medicinskt tillvägagångssätt används.

Flera studier under de senaste åren har föreslagit att en andel av patienterna (5-65 %) uppvisar en hyporesponsivitet (resistens) mot aspirinbehandling som kan vara förknippad med återkommande ischemiska händelser. Aspirinresistensen kan också bero på höga plasmatiska aktiviteter av kallikrein som kan leda till ökad trombinbildning som svar på kärlskador. Mätningar av COX-1-aktiviteten i trombocyter hos patienter som behandlas med aspirin visar dock att biokemisk aspirinresistens observeras hos mindre än 1 % av patienterna. Följaktligen kan aspirinresistens bero på flera orsaker, t.ex. låg följsamhet, interferens med NSAID-preparat och proteinglykering som förekommer vid diabetes mellitus typ 2. Ökad omsättning av trombocyter som observeras vid olika sjukdomar som ACS, perifer artärsjukdom och diabetisk angiopati, i samband med snabbare återkomst av nybildade, icke-aspirinerade trombocyter, kan också vara en förklaring till aspirinresistens. De genetiska faktorernas roll vid aspirinresistens är kontroversiell. Flera studier har fokuserat på den COX-1-kodande genen PTGS1. Inkonsekventa resultat har dock rapporterats om sambanden mellan enskilda nukleotidpolymorfismer inom PTGS1 och biokemisk resistens mot aspirin. COX-2-enzymet i inflammatoriska celler har föreslagits spela en roll för aspirinresistens. Preliminära farmakogenomiska analyser har visat samband mellan polymorfismer i PTGS2, genen som kodar för COX-2, och aspirins effektivitet när det gäller att minska nivåerna av den stabila TxA2-metaboliten TxB2.

Triflusal

Triflusal, eller 2-(acetyloxy)-4-(trifluormetyl)bensoesyra, är ett antiplattemedel med en kemisk struktur som liknar aspirin, men med en annorlunda farmakokinetisk och farmakodynamisk profil. Läkemedlet administreras oralt och dess biotillgänglighet varierar mellan 83 och 100 %. Det binds nästan helt (99 %) till plasmaproteiner och passerar lätt organiska barriärer. Triflusal deacetyleras i levern och bildar sin huvudmetabolit 2-hydroxi-4-trifluormetylbensoesyra (HTB). Till skillnad från den inaktiva aspirinmetaboliten salicylsyra uppvisar HTB trombocytaktivitet och har en lång plasmahalveringstid på cirka 40 timmar. Triflusal hämmar COX-1 irreversibelt och minskar produktionen av TxA2, men i mindre utsträckning jämfört med aspirin (figur 1 & 2). Den hämmar COX-1 och AA-metabolismen selektivt i trombocyter och bevarar PGI2-syntesen i vaskulära endotelceller. Förutom att hämma trombocyternas COX-1-aktivitet hämmar triflusal och i synnerhet HTB fosfodiesteras, det enzym som bryter ned de cykliska nukleotiderna cAMP och cGMP, som båda hämmar trombocyternas funktion.