Förlängning av det korrigerade QT-intervallet: en ny prediktor för kardiovaskulär risk hos patienter med akut koronarsyndrom utan ST-höjning | Revista Española de Cardiología

INLEDNING

En nyligen publicerad studie har modifierat det klassiska konceptet för den ischemiska kaskaden, och har i 100 % av de studerade fallen visat att den tidigaste händelsen som inträffar vid ischemi är förlängning av det korrigerade QT-intervallet (QTc).1 Onormal förlängning av QTc-intervallet har rapporterats hos patienter med instabil angina pectoris (UA)2 eller ST-segmenthöjning vid akut hjärtinfarkt (AMI). Dessutom har denna variabel visat sig vara en oberoende prediktor för arytmisk död efter AMI.4,5 I linje med denna observation visade ACTION-studien att hos patienter med kranskärlssjukdom var ett QTc-intervall som var längre än 430 millisekunder en prediktor för dödsfall jämförbar med 3-kärlssjukdom (oddskvot , 1,52 vs OR, 1,14)6; denna studie utfördes dock på patienter med stabil kranskärlssjukdom. Det förlängda QTc-intervallet som upptäcktes hos patienter med UA eller AMI7,8 återgick till normala värden 48 timmar efter tillfredsställande myokardrevaskularisering. Det har spekulerats att normaliseringen av detta intervall hos patienter som genomgått angioplastik är en markör för tillfredsställande reperfusion.9

Vi har nyligen rapporterat att förlängningen av QTc-intervallet är en oberoende riskmarkör hos patienter med UA.10 Syftet med denna studie var att påvisa det prognostiska värdet av ett förlängt QTc-intervall hos patienter som läggs in på kranskärlsavdelningen med diagnosen akut koronart syndrom utan ST-elevation (NSTEACS) och med ett normalt elektrokardiogram (EKG) som inte visar några tecken på akuta ischemiska förändringar.

METODER

Patienter

Sedan januari 1995 har vi studerat 426 konsekutiva patienter som lagts in på koronaravdelningen på Hospital Interzonal General de Agudos Eva Perón (ett provinsiellt universitetssjukhus för akutvård med specialisering på mycket komplexa fall och allmänmedicin) i Buenos Aires, Argentina, i syfte att undersöka QTc-intervallets beteende vid UA och AMI utan ST-elevation, klassificerad som IIB eller IIIB enligt Braunwaldkriterierna. Vi definierar UA som: typisk anginalsmärta utan förhöjda biokemiska markörer, med eller utan EKG-förändringar. Kardialt troponin T (cTnT) nivåer 30,04 ng/mL eller en kreatinkinas MB-fraktion (CK-MB) >5 %, bestämda inom 24 timmar efter intagningen, betraktades som onormala och tjänade till att skilja patienter med en viss grad av nekros från de patienter där det inte fanns några biokemiska tecken på denna komplikation (UA).

I inget fall fanns det elektrokardiografisk dokumentation av ST-höjning (transmural) AMI, enligt ACC/AHA-kriterierna.12 Vi vill påpeka att vi endast inkluderade patienter med normalt EKG (n=39) eller utan nytillkomna ischemiska förändringar (n=16), jämfört med ett EKG som utförts under de föregående 6 månaderna, för att uppfylla studiens specifika mål. De sistnämnda 16 patienterna hos vilka EKG inte var normalt hade följder av AMI (n=13), vänster främre hemiblock (n=2) eller fullständigt högra grenblock (n=1). Denna undersökning genomfördes i syfte att utvidga våra tidigare observationer hos patienter med UA som uppvisade akuta ischemiska förändringar på inskrivnings-EKG:t. 10

Den systematiska användningen av cTnT-bestämningar infördes inte på vårt sjukhus förrän den 12 november 2001; 328 fall där denna parameter inte hade mätts kunde därför inte inkluderas i protokollet. Av de återstående 98 patienterna exkluderade vi 41 med nytillkomna negativa T-vågor, 1 med svår hjärtsvikt och 1 med en QRS-komplexlängd på 30,12 sekunder. Andra uteslutningskriterier som togs i beaktande vid patienturvalet var: sekundär instabil angina pectoris, post-AMI angina pectoris, allvarlig klaffsjukdom eller kardiomyopati, serumkaliumkoncentration £3,5 mEq/mL, behandling med något antiarytmiskt medel eller läkemedel som skulle kunna ha modifierat QTc-intervallet vid intagningen, och arytmier som Wolff-Parkinson-White-syndrom, förmaksflimmer, förmaksfladder och ventrikulära eller förmaksförtida slagen. De 55 patienter som återstod efter tillämpning av uteslutningskriterierna utgjorde studiepopulationen. Sjukdomens koronära ursprung bekräftades genom koronarangiografi i 29 fall (52,7 %), medan 14 patienter (25,5 %) hade en historia av kranskärlssjukdom, och de återstående 12 (21,8 %) genomgick funktionella tester för att framkalla ischemi. När det gäller de 29 patienter hos vilka koronarangiografi utfördes för att utvärdera allvarlighetsgraden av kranskärlssjukdomen observerades betydande obstruktiva lesioner hos 25 och normala kranskärl hos 4 patienter.

Ventrikelfunktionen ansågs vara normal när 2 av följande 3 kriterier var uppfyllda: a) en förkortningsfraktion på 325 %, b) en mitralisklaff E-punkts septumseparation c) enighet mellan 2 erfarna ekokardiografer om att den systoliska funktionen var bevarad.

Alla patienter som ingick i studien (varav 16 hade höga cTnT-koncentrationer ) hade primär angina pectoris. Vid intagningen fick de alla konventionell behandling med aspirin, heparin, intravenöst nitroglycerin och atenolol. Den dos av betablockerare som ansågs vara användbar var den som uppnådde en hjärtfrekvens som inte översteg grundfrekvensen med mer än 10 % efter en manöver för att framkalla takykardi.

Tolvledar-EKG utfördes vid intagningen på sjukhuset i samtliga fall, och blodprover samlades in mer än 6 timmar efter det att den senaste episoden av anginös smärta hade börjat. cTnT-nivån bestämdes med hjälp av kemiluminescens med hjälp av godkända kommersiellt tillgängliga reagenser. Koncentrationer 30,04 ng/mL ansågs indikera myokardskada. Dessutom utfördes vid intagningen en riskstratifiering för varje patient enligt TIMI-poängen (Thrombolysis in Myocardial Infarction) för NSTEACS13 .

Alla patienter gav sitt skriftliga informerade samtycke innan de ingick i studien, som godkändes av den lokala etikkommittén.

Kliniska egenskaper, uppföljning och studiens mål

De variabler som ingick vid inskrivningen i studien var: ålder, kön, längd, vikt, arteriellt blodtryck, anamnes på hjärtinfarkt, hypertoni, diabetes mellitus, rökning, hyperkolesterolemi, familjeanamnes på kranskärlssjukdom, cerebrovaskulär sjukdom och tidigare kranskärlsangioplastik. Ingen patient hade perifer kärlsjukdom. Medicinering som togs före inklusion i studien registrerades också.

Efter baslinjekaraktärisering utsattes alla patienter för 1 månads uppföljning efter utskrivningen.

De kliniska händelser som observerades under de 30 dagarna efter utskrivningen från sjukhuset och som utgjorde den kombinerade slutpunkten var: hjärtrelaterad död, icke-fatal hjärtinfarkt (definierad enligt ACC/AHA-kriterierna: Förbättrade nivåer av hjärtenzymer, karakteristiska elektrokardiografiska förändringar och typisk bröstsmärta som varar i minst 20 minuter) och behov av perkutan eller kirurgisk revaskularisering på grund av återkommande angina pectoris, ett positivt funktionstest vid provokation av ischemi eller kriterier som indikerar hög klinisk eller hemodynamisk risk.

Mätning av det korrigerade QT-intervallet

Två oberoende, erfarna undersökare (FG och SL), som inte var inblandade i beslutsfattandet, utförde den manuella mätningen av QTc-intervallet med hjälp av ett handhållet instrument och ett förstoringsglas, enligt vad som beskrivs i en tidigare studie utförd av vår grupp10. Vi analyserade de mätningar som registrerades för varje patient vid intagningen, 12, 18 och 24 timmar senare och därefter dagligen. Det längsta QTc-intervallet som erhölls från de mätningar som gjordes i det EKG som utfördes från intagningen till 24 timmar senare togs som slutvärde. De elektrokardiografiska registreringarna omfattade 12 ledningar och standardförstärkning och gjordes med ett Schiller Cardiovit AT-1 EKG (Schiller AG, Baar, Schweiz) och, beroende på de kliniska omständigheterna hos varje patient, togs spårningarna i närvaro av smärta eller efter det att smärtan hade avtagit. QT-intervallet mättes från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen, definierat som den punkt där T-vågen återvänder till den isoelektriska linjen, eller nadiren mellan T-vågen och U-vågen, om den senare finns. I alla EKG mättes QT-intervallet vid prekordiala avledningar V2, V3 och V4 av två skäl: för det första får T-vågen sin största amplitud i dessa avledningar och för det andra sammanföll de också med den närmaste överensstämmelsen mellan de två observatörerna.14,15 Mätningarna som registrerades i de tre avledningarna medelvärdesberäknades, och detta värde ansågs representera varaktigheten av QT-intervallet för det EKG:t, som det mättes av en av de två undersökarna. Därefter gjordes återigen ett medelvärde av det medelvärde som beräknades av var och en av de två undersökarna, och detta slutliga värde var det som beaktades i analysen. Variabiliteten mellan dessa observatörer beräknades på grundval av den relativa risken, som bestämdes med hjälp av formeln: (A-B)/(´0,5)´100, där A och B är QTc-intervallen i de mätningar som gjorts av var och en av de två observatörerna.16 För att få fram QT-intervallet korrigerat för hjärtfrekvensen användes Bazett-formeln.17 Korrigerade QT-intervall med varaktighet större än eller lika med 0,45 sekunder hos män och större än eller lika med 0,47 sekunder hos kvinnor ansågs vara onormalt förlängda.

Statistisk analys

Resultaten för de kontinuerliga variablerna som har en normal fördelning uttrycks som medelvärde plus eller minus standardavvikelse (SD) och de kontinuerliga variablerna som har en icke-normal fördelning uttrycks som median (interkvartilområde). Kolgorov-Smirnov-testet användes för att analysera normaliteten i fördelningen av de kontinuerliga variablerna, som jämfördes med hjälp av det oparade t-testet eller Mann-Whitney U-testet, beroende på vad som var lämpligt. Proportionerna jämfördes med hjälp av χ2-testet eller Fishers exakta test om antalet förväntade värden var 30,04 ng/mL och ett QTc-intervall på 0,458 sekunder (den bästa brytpunkten som ges av den mottagaroperativa karakteristiska kurvan).

Underskotten ansågs vara statistiskt signifikanta om nollhypotesen kunde förkastas med en konfidensnivå på över 95 %. Det statistiska programpaketet SPSS 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois, USA) användes för alla beräkningar.

RESULTAT

Vid intagningen hade 39 patienter (71 %) normala EKG:n. Hos de återstående 16 (29 %) med anamnes på kranskärlssjukdom var EKG:n onormala, men visade inte på några nytillkomna akuta ischemiska förändringar jämfört med tidigare EKG:n. 21 patienter (38 %) drabbades av kliniska händelser (tabell 1) under uppföljningen, medan de återstående 34 (62 %) inte drabbades. De kliniska och demografiska egenskaperna hos de patienter hos vilka kliniska händelser rapporterades (grupp A) och hos de patienter hos vilka de inte rapporterades (grupp B) visas i tabell 2.

Det genomsnittliga QTc-intervallet var längre i den grupp där händelser rapporterades (0.487 sekunder) än i den händelsefria gruppen (0,44 sekunder; P=.001).

På grundval av de referensvärden för QTc-intervallet som motsvarar varje kön var denna parameter förlängd hos 17 patienter (81 %) i grupp A, jämfört med endast 6 (17,6 %) i grupp B (P=.0001; tabell 2). Vi bör påpeka att i enlighet med analysen av ROC-kurvan var den bästa brytpunkten för QTc-intervallet när det gäller förutsägelse av kliniska händelser 0,458 sekunder, med en sensitivitet och specificitet på 76,2 % respektive 88,2 % (area under ROC-kurvan lika med 0,825; figur 1).

Figur 1. ROC-kurva (Receiver Operating Characteristic) konstruerad för att fastställa den brytpunkt för QTc-intervallet (korrigerad QT) som har den högsta sensitiviteten och specificiteten för kliniska händelser (QTc=0,458 s).

Efter justering med hjälp av binär logistisk regression visade sig QTc-intervallet vara den enda oberoende riskvariabeln (OR, 19,8; 95 % konfidensintervall , 4,8-80,5; P=.001). TIMI-riskpoängen uteslöts från de oberoende prediktorerna för den kombinerade slutpunkten (P=.13), liksom cTnT (P=.09). Andra variabler som inte var prediktorer för händelser i denna modell var: ålder (P=.09), kön (P=.16), rökning (P=.07), hyperkolesterolemi (P=.09), diabetes mellitus (P=.23), hypertoni (P=.51), anamnes på infarkt (P=.88) och vänsterkammardysfunktion (P=.06). Det bör påpekas att det fanns en positiv och statistiskt signifikant korrelation mellan cTnT-nivåerna och QTc-intervallet (Pearsons korrelation = 0,78; P

Incidensen av händelser var högre hos patienter med en TIMI-riskpoäng över medianen och med ett QTc-intervall på 30,458 sekunder, jämfört med resten av studiepopulationen.

DISKUSSION

Resultaten av denna studie visar för första gången att QTc-intervallet förutsäger negativa kardiovaskulära händelser upp till 30 dagar efter sjukhusutskrivning hos patienter med NSTEACS som hade ett normalt EKG eller inga nytillkomna ischemiska förändringar vid intagningen.

Relevansen av våra resultat ligger i det faktum att patienterna med ett förlängt QTc-intervall hade 19 gånger högre risk för kardiovaskulära händelser, trots att de hade ett normalt EKG eller att de inte hade några ischemiska förändringar av nybörjarkaraktär vid inskrivningen. Mätning av QTc-intervallet tillsammans med troponiner, som är allmänt erkända som prognostiska biomarkörer, skulle utan tvekan ge ett starkt stöd för tolkningen av diagnosen och prognosen i denna patientpopulation. På grundval av våra resultat bör 0,458 sekunder betraktas som det QTc-intervall som indikerar risken för en kardiovaskulär händelse hos patienter med NSTEACS. Denna brytpunkt är mycket lik den som nyligen rapporterades av Jiménez-Candil et al.18

Vid jämförelse med de patienter som inte drabbades av kardiovaskulära händelser hade de som uppnådde den kombinerade slutpunkten dödsfall, AMI eller perkutan eller kirurgisk revaskularisering upp till 30 dagar efter sjukhusutskrivning längre QTc-intervall. I vilket fall som helst utesluter vi inte att dessa resultat skulle ha varierat om vi hade beslutat att förlänga uppföljningsperioden.

Våra resultat bekräftar och utökar våra tidigare resultat och de av Jiménez-Candil et al hos patienter med akut koronarsyndrom, där QTc-intervallet var en användbar tidig markör för kardiovaskulär risk hos patienter med ett onormalt EKG-mönster vid intagningen som orsakats av akut myokardischemi.10,18

I denna studie har vi också funnit en positiv korrelation mellan förlängda QTc-intervall och cTnT-nivåer. Den sistnämnda observationen skulle kunna tyda på att förlängningen av QTc-intervallet inte bara är förknippad med myokardiskemi, utan även med myokardskada kopplad till förekomsten av begränsade områden med fokal nekros (mikronekros). I överensstämmelse med våra resultat observerade Doven et al19 ett direkt samband mellan QT-spridning och cTnT-nivåer hos patienter med UA. Likaså rapporterade Rukshin et al20 att förlängningen av QTc-intervallet var mer markerad hos patienter med AMI utan Q-vågor än hos dem med UA som inte uppvisade några tecken på myokardskada.

1990 dokumenterade Renkin et al21 sina erfarenheter av en serie patienter med UA och ihållande negativ T-våg som indikerade förekomst av myokardbedövning. Intressant nog visade det EKG som användes som exempel i deras artikel, som utfördes före koronar angioplastik, att det fanns ett förlängt QTc-intervall.

Samma år producerade Shawl et al2 den första publikationen som tog upp frågan om QTc-intervallet hos patienter med UA; det rörde sig om en serie patienter som genomgick koronarangioplastik för att behandla kritiska lesioner proximalt i vänster främre nedåtgående kranskärl, där EKG:t före ingreppet avslöjade en förlängning av QTc-intervallet, som återställdes till det normala efter behandlingen.

Och även om vår uppföljning var relativt kort och resultaten på längre sikt kan vara osäkra, har Jiménez-Candil et al18 nyligen rapporterat att QTc-intervallet befanns vara en riskprediktor, både på kort sikt och i upp till ett år, i en serie av 427 patienter med NSTEACS och flera typer av elektrokardiografiska avvikelser vid intagningen.

På något sätt var händelsefrekvensen i vår serie överraskande, med tanke på att patienterna vid intagningen hade normalt EKG eller onormalt EKG men inga nytillkomna akuta förändringar. Utöver denna omständighet hade de också en låg genomsnittlig TIMI-riskpoäng. Alla patienter hade dock ett antal riskfaktorer och var asymtomatiska vid intagningen. Det kliniska förloppet hos 52,7 % av dem indikerade ett behov av koronarangiografi, och 30 % hade haft en tidigare AMI. Tjugoen av patienterna i grupp A drabbades av kliniska händelser, och QTc-intervallet var förlängt vid intagningen hos 52 % av dem. Tillsammans tyder dessa observationer på att det förlängda QTc-intervallet kan vara en bra prediktor för kardiovaskulär risk och ett användbart diagnostiskt verktyg hos patienter som läggs in på sjukhus med NSTEACS och normalt EKG.

En intressant fråga som motsäger bekräftelser som publicerats av andra författare, som rapporterat sambandet mellan ökningen av QT-spridningen och insjuknandet i dödsfall på grund av hjärtarytmi hos patienter med kranskärlssjukdom, ingen av deltagarna i vår studie hade allvarlig ventrikulär arytmi eller arytmisk död22 . Således var förlängningen av QTc-intervallet hos våra patienter en prediktor för risken för ischemi, inte arytmi.

Begränsningar i studien

Den svagaste punkten i vårt arbete är troligen antalet patienter, och detta skulle kunna leda till instabila resultat och vara orsaken till uteslutningen av TIMI-poängen och cTnT, som båda är välkända prognostiska prediktorer, som oberoende variabler. Anledningen till att 55 patienter inkluderades var att rekryteringen genomfördes i endast ett centrum och att försökspersonerna var tvungna att vara individer med NSTEACS som vid intagningen hade ett normalt EKG eller inte uppvisade några nytillkomna förändringar när jämförelsen gjordes med ett tidigare EKG som utförts inom de föregående sex månaderna. Denna sista punkt var avgörande när det gällde att välja ut patienterna. Den gjorde det nödvändigt att tillgripa studien av en kombinerad slutpunkt, med insikten att om dödsfallet hade varit det enda som hade beaktats kunde populationen ha varit mycket större.

På samma sätt var uppföljningsperioden kort (upp till 30 dagar efter sjukhusets utskrivning), eftersom vårt mål redan från början var att utvärdera QTc-intervallet som en prediktor för risk strax efter utskrivningen, utan att utesluta möjligheten av variationer i resultaten om vi hade föreslagit en längre uppföljningsperiod. I vilket fall som helst kommer det att bli nödvändigt att i framtiden och med en större serie patienter bekräfta dessa resultat, som kan ha påverkats av andra faktorer som inte har beaktats i denna patientpopulation.

KONKLUSIONER

Våra data tyder på att förlängningen av QTc-intervallet hos patienter med NSTEACS som har ett normalt EKG eller ett EKG som inte visar några nytillkomna akuta ischemiska förändringar är en oberoende prediktor för kardiovaskulär risk, och att 0,458 sekunder kan vara den gräns som bör beaktas.

Syftet med den här studien är att fästa uppmärksamheten på ett nytt tillvägagångssätt som kan göras tillgängligt i varje akut kardiologisk miljö. Vi är dock medvetna om att studier med ett större antal patienter kommer att vara nödvändiga för att bekräfta och jämföra QTc-intervallets prediktiva värde.

ABBREVIATIONER
AMI: akut hjärtinfarkt
cTnT: hjärttroponin T
ECG: elektrokardiogram
NSTEACS: akut koronarsyndrom utan ST-elevation
QTc: korrigerat QT-intervall
ROC: receiver operating characteristic
SD: standardavvikelse
TIMI: trombolys vid hjärtinfarkt UA: instabil angina