Ett snabbt dödligt fall av lågdosmetotrexattoxicitet

Abstract

En 82-årig kvinna presenterades med multipla orala sår och malena i en vecka. Hennes laboratorietester avslöjade pancytopeni och akut njursvikt. Hon hade anamnes på reumatoid artrit för vilken hon tog 7,5 mg metotrexat varje vecka och kronisk njursjukdom i stadium 4 från diabetisk nefropati. Under sjukhusvistelsen utvecklade hon lunginflammation och septisk chock som krävde noradrenalin och vasopressin. Hon genomgick kontinuerlig venvenös hemodiafiltrering. Leukovorin, filgrastim och flera packade transfusioner av röda blodkroppar och trombocyter gavs. Hon förblev hypotensiv och pancytopenisk trots alla ingrepp. Hon avled dag 6 av sjukhusvistelsen av akut hypoxisk andningssvikt på grund av septisk chock.

1. Introduktion

Vi ville rapportera detta fall för att skapa medvetenhet om att metotrexattoxicitet kan vara dödlig. Även om en lågdosregim används vid behandling av reumatoid artrit kan den vara potentiellt toxisk i närvaro av kronisk njursjukdom, särskilt hos äldre med flera komorbiditeter. I riktlinjerna från American College of Rheumatology finns rekommendationer om övervakning av blodstatus (CBC), levertransaminaser och kreatinin, och man nämner att det är motiverat med mer frekventa kontroller vid förekomst av komorbiditeter, men det saknas specifika riktlinjer vid förekomst av kronisk njursjukdom. Metotrexat bör användas med största försiktighet vid förekomst av kronisk njursjukdom.

2. Presentation

En 82-årig kvinna kom till akutmottagningen med klagomål på blödande orala sår och svart tjärhaltig avföring under en vecka. Hennes tidigare sjukdomshistoria var signifikant för paroxysmalt förmaksflimmer för vilket hon tog apixaban, reumatoid artrit för vilket hon tog 7.5 mg metotrexat en gång i veckan i 6 år, kranskärlssjukdom med stentplacering i vänster cirkumflex och höger kranskärl för 6 år sedan, hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion för vilken hon tog digoxin och furosemid, diabetes mellitus typ 2 på repaglinid, hypertoni och kronisk njursjukdom i stadium 4 sekundärt till diabetes och hypertoni. Vid presentationstillfället var hennes vitala funktioner stabila. Hon hade flera blödande orala sår och digital rektalundersökning visade inte på färskt blod men ockult blod var positivt.

Hennes kompletta blodstatus visade ett hemoglobin på 8,1 g/dL med MCV på 106,8 fL som överensstämde med makrocytär anemi, trombocytantal på 73 × 103/µL, WBC-antal på 4.0 × 103/µL med ett absolut antal neutrofiler på 500, natrium 147 mEq/L, kalium 6,0 mEq/L, bikarbonat 14 mEq/L, kreatinin 7,75 mg/dL, BUN 125 mg/dL, eGFR 5 ml/min/1,73 m2, ALT 30 U/L, AST 26 U/L, alkaliskt fosfatas 56 U/L, digoxinnivå på 1,3 ng/ml och metotrexatnivå på 0,27 µmol/L. 12-lednings-EKG visade första gradens AV-block, och telemetrin visade frekventa pauser på 2,5 sekunder och eskalering till typ 2-block vid vissa tillfällen. Bröströntgen vid intagningen visade kardiomegali men ingen lungsjukdom. Patientens avancerade direktiv angav att hon inte ville ha återupplivning.

Hennes tidigare laboratorieresultat granskades, och det noterades att försämringen av njurfunktionen inträffade under en period av två veckor. Hon fick njurfunktionstester utförda två veckor före den aktuella inskrivningen som visade början på försämrad njurfunktion jämfört med hennes utgångsvärde med ett kreatinin på 3,58 mg/dL och eGFR på 12 ml/min/1,73 m2. Hon fortsatte dock att ta metotrexat.

Under dag 1 av sjukhusvistelsen hade hon två episoder av hematemesis varefter hemoglobin och trombocyter sjönk till 7,4 g/dL respektive 29 × 103/µL. Hennes WBC-antal var 500/mm3 och det absoluta neutrofilantalet sjönk till noll. Patienten fick intravenöst leucovorin 100 mg var sjätte timme och filgrastim 480 mcg subkutant en gång dagligen, eftersom hon var neutropenisk. Hon fick 2 enheter packade röda blodkroppar och 1 enhet trombocyttransfusion. Hemoglobin- och trombocytnivåerna kom upp till 8,1 g/dL respektive 30 × 103/µL. Darbepoetin 60 mcg subkutant administrerades också. Intravenös normal koksaltlösning med 40 mEq bikarbonat gavs med 50 cc/timme. Hemodialys inleddes, men patienten blev hypotensiv och hennes MAP varierade mellan 55 och 60 mmHg. Kontinuerlig venös hemodiafiltrering (CVVHFD) påbörjades då.

Dag 2 av sjukhusvistelsen fick hon en hög feber på 101,2F. Bröströntgen upprepades och visade vänster mitt och nedre lungfält opacitet som tyder på konsolidering. Blododododlingar skickades omedelbart och IV meropenem 1 g var 12:e timme, IV vankomycin 1 gram doserat dagligen enligt trågnivåer och IV caspofungin 50 mg var 24:e timme initierades empiriskt. I blododlingar växte Klebsiella pneumoniae. Antibiotika med brett spektrum fortsatte. MTX-nivåerna sjönk till 0,18 µmol/L. Det absoluta neutrofilantalet kom bara upp till 100/mm3. Hennes syrgasmättnad bibehölls över 90 % med hjälp av högflödesnaskanyl på 40 L/min.

Dag 3 blev hon alltmer hypotensiv på grund av septisk chock som krävde noradrenalin på 14 mcg/min. Vasopressin tillsattes också med 0,03 enheter/min. Leucovorinrescue avbröts eftersom MTX-nivåerna nu var 0,02 µmol/L. Trombocyterna sjönk till 13 × 103/µL, varför 1 enhet trombocyter transfunderades. Trots administrering av filgrastim sjönk det absoluta neutrofilantalet återigen till noll med ett WBC-antal på 300/mm3. Intravenöst hydrokortison 100 mg var 8:e timme påbörjades också för septisk chock. Dag 4 fortsatte patienten att kräva höga doser noradrenalin och vasopressin. Upprepade blododlingar var negativa.

Hon förblev hypotensiv och krävde ökande mängder noradrenalin. Neutropeni, anemi och trombocytopeni kvarstod. Vårdmålen diskuterades med familjen dag 5, och man beslutade att stoppa CVVHFD och avbryta vården samtidigt som man inledde komfortåtgärder. Patienten avled dag 6 av sjukhusvistelsen av akut hypoxisk andningssvikt på grund av septisk chock.

3. Diskussion

Detta är ett fall av en äldre kvinna med flera komorbiditeter som upplevde en dödlig försämring av sin hälsa som utlöstes av fortsatt behandling med lågdos metotrexat mot reumatoid artrit, som generellt sett är ett utmärkt läkemedel mot inflammatorisk artrit med en god säkerhetsprofil, trots försämrad njurfunktion. Njurdysfunktion ledde till ackumulering av toxiska nivåer av metotrexat vilket resulterade i pancytopeni och gjorde patienten mottaglig för infektioner och svår sepsis som slutligen orsakade hennes död.

Metotrexat anses för närvarande vara första linjens sjukdomsmodifierande antirheumatiska läkemedel (DMARD) . Det är en antimetabolit som konkurrerande hämmar omvandlingen av dihydrofolat till tetrahydrofolat genom att binda till dihydrofolatreduktas. Tetrahydrofolat är viktigt för syntesen av tymidin och puriner som krävs för DNA-syntesen. Högdosbehandling med metotrexat definieras som en dos större än 500 mg/m2 som ges intravenöst och används främst vid behandling av olika maligniteter . Lågdosbehandling (5 mg till 25 mg en gång i veckan) har använts allmänt och säkert vid behandling av reumatoid artrit, psoriasis och många andra reumatiska sjukdomar.

Prevalensen av reumatoid artrit hos äldre ökar under de senaste två decennierna, och i många länder kan prevalensen vara så hög som 40 % hos den äldre patienten (äldre än 65 år) . Många studier har visat på dess säkerhet i denna patientgrupp. År 1995 gjorde Felson et al. analyser av sammanslagna data från 11 kliniska prövningar som omfattade 496 patienter, vilket visade att varken ålder eller nedsatt njurfunktion hade någon effekt på metotrexats effekt, men att dess toxicitet förblev oförändrad hos äldre men ökade betydligt hos patienter med nedsatt njurfunktion . År 1996 studerade Bologna et al. effekterna av lågdosbehandling med metotrexat hos 469 patienter och drog slutsatsen att åldern vid inledandet av metotrexatbehandlingen inte påverkade dess effekt eller toxicitet . Detta ledde till slutsatsen att nedsatt njurfunktion hos vår patient kan vara ansvarig för allvarlig toxicitet.

Då över 90 % av metotrexat utsöndras och oförändras renalt genom mekanismen glomerulär filtration, tubulär sekretion och tubulär reabsorption, ökar dess eliminationshalveringstid och clearance minskar med graden av njurfunktionsnedsättning . Läkemedel som orsakar minskad renal eliminering (aminoglykosider, ciklosporin, icke-steroida antiinflammatoriska medel, sulfonamider, probenecid, salicylater, penicillin, kolchicin, cisplatin, och andra nefrotoxiska läkemedel) och läkemedel som orsakar förskjutning av metotrexat från dess proteinbindningsställen (salicylater, probenecid, sulfonamider, barbiturater, fenytoin, retinoider, sulfonureider och tetracykliner) ökar avsevärt dess toxicitet.

MATRIX-studien (Methotrexate and Renal Insufficiency study) som genomfördes 2004 drog slutsatsen att enbart serumkreatinin inte är tillräckligt för att utvärdera njursvikt hos patienter som tar metotrexat och föreslog att man ska följa mätning av kreatininclearance . Sedan dess har många riktlinjer publicerats om dosjusteringar av metotrexat baserat på nedsatt njurfunktion. University College London Hospital sammanställde många referenser och föreslog att metotrexatdosen bör minskas till 65 % för kreatininclearance under 60 ml/min och till 50 % för kreatininclearance under 45 ml/min. Det föreslogs att metotrexat inte skulle ges alls om kreatininclearance är lägre än 30 ml/min. Samtidig användning av andra nefrotoxiska läkemedel enligt ovan är också en viktig faktor vid dosjustering av metotrexat hos patienter med nedsatt njurfunktion. Det är oklart varför vår patient fortsatte att ta metotrexat trots försämrad njurfunktion. Hon var en äldre dam på flera mediciner som bodde själv, och det kan spekuleras att hon inte kunde ta hand om sig själv på ett adekvat sätt.

Nödvändigt att säga att patienter som står på metotrexat behöver regelbundna laboratorietester för att övervaka sin njurfunktion, leverfunktion och blodvärden. American College of Rheumatology har riktlinjer för att följa patienter som står på metotrexat med rutinmässiga blodprover bestående av en komplett blodstatus, leverfunktionstest och kreatinin. Om patienten har stått på medicinen i mer än 6 månader krävs blodprov var 12:e vecka. Vid förekomst av komorbiditeter eller onormala laboratorieresultat är dock en mer frekvent övervakning motiverad .

Om det inte justeras renalt kan det leda till biverkningar som oftast yttrar sig i form av mukosit, hepatotoxicitet, nefrotoxicitet och myelosuppression. Den största delen av toxicitetsprofilen har studerats hos patienter som tar högdos metotrexat mot cancer. Få studier har gjorts om toxiciteten hos metotrexat i låga doser. I en studie av Kivity et al. studerades kliniska egenskaper och riskfaktorer för toxicitet av lågdosmetotrexat hos 28 patienter. Pancytopeni var den vanligaste manifestationen av lågdosmetotrexattoxicitet som sågs hos 78,5 % av kohorten medan hepatoxicitet i form av mild förhöjning av leverenzymer bara sågs hos 28 %. Detta stämmer överens med vår patient som presenterades med pancytopeni med normala leverfunktionstester. De fann också att övervakningen av läkemedelsnivåerna inte korrelerade med graden av pancytopeni och att läkemedelsnivåerna i serum inte skiljde sig åt mellan patienter som dog av toxicitet och de som återhämtade sig från den . Trots detta finns det rekommendationer om att trendera metotrexatnivåerna tills nivån är <0,1 µM . I en annan fallstudie av Calvo-Romero et al. konstaterades att pancytopeni på grund av lågdosbehandling med metotrexat är mer sannolikt att inträffa i närvaro av nedsatt njurfunktion . Mori et al. analyserade retrospektivt 40 fall av myelosuppression orsakad av lågdosmetotrexat och drog slutsatsen att myelosuppression kan inträffa plötsligt när som helst under behandlingen. De nämnde också att serumalbuminnivåer och folsyratillskott var de viktigaste riskfaktorerna som påverkade svårighetsgraden av pancytopeni. Vår patient tog inte folsyratillskott och visade sig ha allvarlig pancytopeni . I tabell 1 sammanfattas studier, fallserier och fallrapporter om lågdosmetotrexattoxicitet.

Hanteringen av metotrexattoxicitet är inriktad på att ge folinsyrahjälp och förbättra elimineringen av metotrexat. Folinsyra fyller på intracellulära lager av reducerad folsyra genom att konkurrerande hämma det cellulära upptaget av metotrexat. Metotrexatutsöndringen kan förbättras genom hydrering med >3 L/m2 per dag för att maximera urinproduktionen . Metotrexat kan fällas ut i den sura urinen och orsaka kristalluri, varför alkalinisering av urinen med oralt eller parenteralt natriumbikarbonat kan bidra till att förhindra detta och förbättra metotrexatutsöndringen . Ett annat sätt att förbättra elimineringen är genom extrakorporeala metoder som hemodialys, högflödeshämodialys, plasmautbyte och kontinuerlig njurersättningsterapi . År 2012 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA glukarpidas för intravenös användning vid metotrexattoxicitet vid nedsatt njurfunktion. Det är en rekombinant form av karboxypeptidas G2 som är ett bakteriellt enzym som klyver metotrexat till två kataboliter. Dessa kataboliter är mycket mindre giftiga än moderföreningen och utsöndras hepatiskt. För närvarande saknas uppgifter om användningen av glukarpidas vid förgiftning av metotrexat i låga doser.

4. Slutsats

För att avsluta kan det inte nog betonas att metotrexat, även om det är ett mycket användbart läkemedel vid behandling av inflammatorisk artrit, även när det används i lägsta dos, kan visa sig vara dödligt i närvaro av njurinsufficiens. Rutinmässiga CBC-, lever- och njurfunktionstester för patienter som får metotrexat bör utföras med tätare intervall i närvaro av kronisk njursjukdom. Myelosuppression av metotrexat kan inträffa plötsligt när som helst under behandlingen. Läkemedelsnivåerna för metotrexat kanske inte motsvarar toxicitetens allvarlighetsgrad.

Samtycke

Alla författare förklarar att skriftligt informerat samtycke har erhållits från patienten (eller andra godkända parter) för publicering av denna fallbeskrivning och tillhörande bilder.

Intressekonflikter

Författarna har förklarat att inga intressekonflikter föreligger.

Författarnas bidrag

Nasreen Shaikh var den primära AT-läkaren som tog hand om patienten och skrev fallrapporten. Fallrapporten redigerades och färdigställdes med hjälp av överläkaren Rishi Raj. Muhammad Sardar var den AT-läkare från hem-onkologin som hjälpte till att hantera metotrexattoxiciteten och gav värdefulla bidrag till fallrapporten. Punit Jariwala var patientens primära behandlare och hjälpte till att samla in viktig information.