Det farmaceutiska århundradet – 1800 till 1919

”Anti-smittaktivister” som den flamboyante överste George E. WaringJr., pamflettförfattare, konsultingenjör och fenomenalt effektiv krigare i sanitetsrörelsen, hade till slut makten. Smuts ansågs vara källan till sjukdom. En mängd avloppsprojekt, gatustädningsprogram och renvattensystem svepte fram i stadsområden över hela USA, med uppenbara fördelar. I slutändan var man tvungen att acceptera bakterieteorin om infektionssjukdomar, särskilt som den teoretiska grunden för sanitetsrörelsens framgångar. I och med produktionen av vacciner och antitoxiner föll äldre medicinska ramar bort, även om läkare på den amerikanska landsbygden fortfarande rekommenderade blödning och reningsmedel som botemedel långt in på 1900-talets första decennier.

SOCIETY:Muckraking och medicin
Mediernas ”muckrakers” avslöjade rånarkapitalismens skumma underliv och bidrog till att förändra det amerikanska samhället och regeringen med en våg av reformer.De var särskilt effektiva på medicin- och livsmedelsområdet, särskilt med Collier’s serie ”The Great American Fraud” från 1905 och Upton Sinclairs roman om Chicagos boskapsuppfödningsgårdar ”The Jungle” från 1906.Muckrakers avslöjade patentmediciner som var spetsade med beroendeframkallande droger, giftiga tillsatser och – skräck av skräck för avhållsamma konservativa – alkohol, och korvar som var spetsade med inälvor, sågspån och avföring.

Dessa verk fick den amerikanska allmänheten (och en äcklad president Teddy Roosevelt) att kräva statlig reglering i stället för den rådande laissez-fairementaliteten.

Viktoriska vacciner
Den viktigaste utväxten av den nya bakterieteorin, och den som skapade störst efterfrågan på ny teknik för genomförande, var identifieringen och produktionen av de nya ”immunologiska läkemedlen” – läkemedel som i huvudsak är delvis renade komponenter eller fraktioner av djurblod. År 1885 utvecklade Pasteur ett försvagat rabiesvaccin – en säker källa till ”aktiv” immunitet (immunitet som utvecklas av kroppens eget immunförsvar mot en form av eller komponent i den sjukdomsframkallande mikroorganismen). Vacciner skulle utvecklas mot en rad olika mikroorganismer i snabb följd under de kommande decennierna.

Men aktiv immunitet var kanske inte det mest imponerande resultatet av den immunologiska forskningen. Antitoxiner (antikroppar som isolerats mot sjukdomsorganismer och deras toxiner från behandlade djur), när de injicerades i infekterade individer, gav räddning från annars dödliga sjukdomar. Denna teknik började 1890 när Emil von Behring och Shibasaburo Kitasato isolerade de första antikropparna mot stelkramp och snart därefter difteri. År 1892 utvecklade HoechstPharma ett antitoxin mot tuberkulin. Dessa vacciner och antitoxiner skulle komma att utgöra grunden för en ny läkemedelsindustri.

Kanske lika viktigt som utvecklingen av dessa nya immunologiska läkemedel var den impuls till standardisering och testning som en ny generation av vetenskapsmän och praktiker som Koch och Pasteur gav upphov till. Dessa forskares trovärdighet och framgång vilade på sträng kontroll – och i slutändan statlig reglering – av de nya läkemedlen. Flera stora institutioner växte upp i Europa och Förenta staterna för att i stor skala tillverka och/eller inspektera den stora mängd vacciner och antitoxiner som efterfrågades av en desperat allmänhet som plötsligt fick ett nytt hopp mot dödliga sjukdomar. Dessa tidiga kontroller bidrog till att skapa ett skydd mot kontaminering och missbruk. En sådan kontroll skulle inte finnas tillgänglig för de nya syntetiska ämnen som snart skulle dominera scenen i och med den ”vetenskapliga” kemoterapins gryning.

Medicinsk kemi
Parallellt med (och så småningom kopplat till) utvecklingen inom biologin, kom kemistens konst hastigt in på den medicinska arenan år 1856 när engelsmannen William Perkin, i ett misslyckat försök att syntetisera kinin, snubblade över lila, det första syntetiserade färgämnet från stenkolstjära. Denna upptäckt ledde till utvecklingen av många syntetiska färgämnen, men också till insikten att vissa av dessa färgämnen hade terapeutiska effekter. Syntetiska färgämnen, och särskilt deras medicinska ”bieffekter”, bidrog till att Tyskland och Schweiz blev ledande inom både organisk kemi och syntetiska läkemedel. Kopplingen mellan färgämnen och läkemedel var dubbelriktad: Det febernedsättande läkemedlet Antifebrin, till exempel, framställdes 1886 av anilinfärgämnen.

Den kemiska tekniken för organisk syntes och analys tycktes för första gången ge möjlighet att vetenskapligt grundlägga läkekonsten på ett sätt som skilde sig mycket från de gamla utövarnas ”kokkonst”. 1887 utvecklade Bayer fenacetin, ett smärtstillande medel, särskilt genom forskning på syntetiska läkemedel. Läkemedlet föll så småningom i onåd på grund av dess biverkning i form av njurskador. Tio år senare syntetiserade Felix Hoffman acetylsalicylsyra (aspirin), också på Bayer. Aspirin salufördes för första gången 1899 och har förblivit den mest använda av alla syntetiska läkemedel.

Många andra nya tekniker förbättrade också möjligheterna till utveckling och leverans av läkemedel. Den kliniska termometerns tillkomst 1870 ledde till standardiserade tester och utveckling av febernedsättande läkemedel. 1872 uppfann Wyeth den roterande tablettpressen, som var avgörande för massmarknadsföringen av läkemedel. År 1883 tillverkade en fabrik det första kommersiella läkemedlet (antipyrin) i en färdig doserad och färdigförpackad form. Med upptäckten av röntgenstrålar 1895 togs det första steget mot röntgenkristallografi, som skulle komma att bli den ultimata bedömningen av komplexa molekylära strukturer, inklusive proteiner och dna.

Det farmaceutiska århundradet
I början av 1900-talet segrade inte bara aspirin som ett billigt och universellt smärtlindringsmedel – det var det första i sitt slag – utan medicinska vetenskapen exploderade med en ny förståelse av människokroppen och dess system. Även om dessa upptäckter inte omedelbart omsattes i läkemedel skulle de snabbt leda till en mängd nya läkemedel och en ny uppskattning av näring som en biokemisk process och därmed en potentiell källa till läkemedel och läkemedelsinterventioner.

Men lika viktig, om inte viktigare, för antagandet och genomförandet av den nya tekniken var den ökande allmänna upprördheten – ett krav på säkerhet i fråga om livsmedel och läkemedel, som började i Europa och snabbt spred sig till Förenta staterna.

Färgad mat och allmänhetens upprördhet
Den framväxande förståelsen av bakterieteorin och den ökande tillgången på immunologiska läkemedel och kemiska nostrums tvingade fram en insikt om att sanering och standardisering var nödvändiga för folkhälsan och säkerheten. Först i Europa och sedan i Förenta staterna ledde den nya tekniken till att det växte fram nya offentliga och halv-offentliga institutioner som ägnade sig åt att producera och/eller testa läkemedels och livsmedels effektivitet och säkerhet, utöver de institutioner som ägnade sig åt sanitet och bekämpning av folksjukdomar.Tyvärr skapade sjukdomarna bland de fattiga nya fördomar mot dessa förmodade ”ohälsosamma” underklasser.

I Förenta staterna, där den folkliga sanitetsrörelsen nu kunde grundas på bakterieteori, riktades denna rädsla för smitta, som manifesterades bland de utvecklande medelklasserna, särskilt mot invandrare som kallades ”mänskligt skräp” av experter som den amerikanske samhällskritikern Herbert George år 1883. Detta ledde till invandringslagen från 1891, som innebar att invandrare skulle undersökas fysiskt för att upptäcka sjukdomar i kropp och själ – alla dessa sjukdomar kunde betraktas som skäl för karantän eller utestängning. År 1891 flyttade det hygieniska laboratoriet (grundat 1887 och föregångare till NationalInstitutes of Health) från Staten Island (New York City) till Washington DC – ett tecken på dess växande betydelse.

Samma år inrättades den första internationella sanitära konventionen.Även om den var begränsad till insatser för att kontrollera och förebygga kolera, skulle den bli en förebild för vad som skulle komma att hända på folkhälsoområdet. År 1902 inrättades en internationell sanitetsbyrå (som senare bytte namn till Pan American Sanitary Bureau och sedan Pan American Sanitary Organization) i Washington DC och blev föregångaren till dagens Pan American Health Organization, som också fungerar som Världshälsoorganisationens regionalkontor för Nord- och Sydamerika.

Rädslan för smitta å ena sidan och förgiftning å andra sidan, till följd av felaktigt framställda eller förvarade läkemedel, ledde till BiologicalsControls Act från 1902, som reglerar försäljningen av virus, serum, antitoxiner och liknande produkter mellan staterna.

En av de betydande utväxterna av den nya ”progressiva” strategin att lösa folkhälsoproblem med hjälp av teknisk expertis och statligt ingripande var populariteten och inflytandet hos en ny klass av journalister, kända som Muckrakers. På deras initiativ och till följd av många hälsoskandaler antogs 1906 års lag om rena livsmedel och droger (U.S. Pure Food and Drugs Act) utan problem, efter år av planering av forskare vid det amerikanska jordbruksdepartementet (USDA) som John Wiley. Genom lagen inrättades USDA:s byrå för kemi som tillsynsmyndighet. Tyvärr gav lagen den federala regeringen endast begränsade befogenheter att inspektera och kontrollera industrin. Många patentläkemedel överlevde denna första omgång av reglering.

American Medical Association (AMA) skapade ett Council on Pharmacy and Chemistry för att undersöka frågan och inrättade sedan ett kemilaboratorium för att leda angreppet på handeln med patentläkemedel som Pure Food and Drugs Act inte hade lyckats stävja. AMA publicerade också årligen New and NonofficialRemedies i ett försök att kontrollera läkemedel genom att belysa allvarliga frågor om säkerhet och ineffektivitet. Denna publikation föranledde snabba förändringar av industrins standarder.

TEKNOLOGI: Inför genen
Det farmaceutiska århundradet avslutades med en våg av genetiska genombrott – från det mänskliga genomprojektet till isolerade gener för cancer. Och så började det också, till en början relativt ineffektivt, åtminstone när det gäller utvecklingen av läkemedel.

1908 beskrev A. E. Garrod ”medfödda fel i ämnesomsättningen” på grundval av sin analys av familjers medicinska historik – ett stort genombrott inom humangenetiken och det första erkända biokemins roll i ärftligheten. År 1909 myntade Wilhelm Johannsen begreppen ”gen”, ”genotyp” och ”fenotyp”. År 1915 upptäcktes bakteriofager. Först trodde man att de var ännu en ”magisk kula”, men deras misslyckande som rutinmässiga terapeutiska medel blev sekundärt i förhållande till deras användning i studiet av bakteriell genetik. År 1917 föreslog Richard Goldschmidt att gener är enzymer, och därmed tog han helt och hållet till sig den biokemiska visionen av livet.

Internationella hälso- och sjukvårdsförfaranden fortsatte också att formaliseras – Office International d’Hygiène Publique (OIHP) inrättades 1907 i Paris, med ett permanent sekretariat och en permanent kommitté bestående av högre tjänstemän inom folkhälsoområdet. Militära och geopolitiska frågor skulle också komma att dominera världshälsofrågorna. År 1906 inrättades Yellow Fever Commission i Panama för att bidra till USA:s ansträngningar att bygga kanalen. 1909 inledde den amerikanska armén massvaccinering mot tyfus.

Non-statliga organisationer samlades också för att främja medicinska framsteg och reformer. År 1904 grundades till exempel U.S. National Tuberculosis Society (baserat på tidigare europeiska modeller) för att främja forskning och social förändring. Det var en av många grupper som under hela 1900-talet stod för en stor del av efterfrågan på ny medicinsk teknik för att behandla enskilda sjukdomar. Sådana gräsrotsrörelser blomstrade, och allmänheten stödde ofta orsakerna. År 1907 utformade Emily Bissell, volontär inom Röda korset, de första amerikanska julstämplarna (idén började i Danmark). Den framgångsrika kampanjen gav inkomster till TuberculosisSociety och en påminnelse till allmänheten om vikten av medicinsk vård. Ökad medvetenhet hos allmänheten om sjukdomar och ny teknik som vaccinering, antitoxiner och senare ”magiska kulor” förstärkte allmänhetens hunger efter nya botemedel.

Den rörelse som statliga och halvoffentliga organisationer som AMA och Tuberkulosföreningen gjorde inom medicinen under senare hälften av 1800-talet och i början av 1900-talet lade grunden för en ny typ av medicin som var reglerad, testad och ”offentlig”. I kombination med utvecklingen inom teknik och analys som gjorde reglering möjlig tvingade allmänhetens granskning långsamt medicinen att komma ut bakom slöjan av hemliga nostrums och alkemiska mysterier.

Kemins kröning
Det var inte lätt för den organiserade vetenskapen, särskilt inte för kemin, att få fotfäste på läkemedelsområdet. Genombrott inom organisk syntes och analys måste matchas med utvecklingen inom biokemi, enzymologi och allmän biologi. Slutligen kunde nya läkemedel testas för effektivitet på ett kontrollerat sätt med hjälp av ny teknik – försöksdjur, bakteriekulturer, kemisk analys, kliniska termometrar och kliniska prövningar, för att nämna några exempel. Gamla mediciner skulle kunna avfärdas med hjälp av samma metoder – med offentliga och icke-statliga organisationer som t.ex. ama som drivkraft.Äntligen började forskarsamhället bryta igenom dimman av ogiltig information och medicinska chikanerier för att försöka skapa ett nytt läkemedelsapotek som bygger på kemi, inte på godtycke.

Biokemins blomstring i början av det nya århundradet var viktig, särskilt när det gällde mänsklig näring, anatomi och sjukdom.Några kritiska genombrott inom metabolisk medicin hade gjorts på 1890-talet, men de var undantag snarare än regelbundna händelser. År 1891 behandlades myödem med injektioner av sköldkörtel från får. Detta var det första beviset på att lösningar från djurkörtlar kunde vara till nytta för människor. År 1896 behandlades Addisons sjukdom med hackade binjurar från en gris. Dessa testbehandlingar var utgångspunkten för all hormonforskning. År 1891 utvecklade ett par jordbruksforskare Atwater-Rosa-kalorimetern för stora djur. I slutändan gav den viktiga utgångspunkter för studier av människans och djurens näring.

Men det var inte förrän vid sekelskiftet 1900 som studier av ämnesomsättning och näring verkligen tog fart. År 1900 upptäckte Karl Landsteiner de första mänskliga blodgrupperna: Samma år upptäckte Frederick Hopkins tryptofan och visade i råttförsök att det var en ”essentiell” aminosyra – den första som upptäcktes. År 1901 hydrerades fetter för första gången på konstgjord väg för lagring (vilket innebar en risk för hjärtsjukdomar i ett framtida århundrade). Eugene L. Opie upptäckte sambandet mellan Langerhans öar och diabetes mellitus, vilket var det nödvändiga förspelet till upptäckten av insulin. Den japanska kemisten Jokichi Takamine isolerade ren adrenalin. E. Wildiers upptäckte ”ett nytt ämne som är oumbärligt för jästens utveckling”. Sådana tillväxtsubstanser blev så småningom kända som vitaminer och senare vitaminer.

År 1902 visades för första gången att proteiner är polypeptider och blodgruppen AB upptäcktes. År 1904 upptäcktes det första organiska koenzymet kozymas. År 1905 beskrev Clemens von Pirquet för första gången allergier som en reaktion på främmande proteiner, och ordet ”hormon” myntades. År 1906 utvecklade Mikhail Tswett den viktiga tekniken kolonnkromatografi. 1907 utvecklade Ross Harrison den första djurcellkulturen med hjälp av grodembryon. År 1908 tillverkades den första biologiska audioradiografen – en groda. 1909 visade Harvey Cushing sambandet mellan hypofyshormon och giantism.

BIOGRAFI:Paul Ehrlich
Ehrlichs banbrytande forskning började ursprungligen med hans studier av stenkolstjärafärgämnen.Deras egenskaper att färga biologiskt material på olika sätt ledde till att han ifrågasatte förhållandet mellan kemiska strukturer och spridningsmönster och affiniteter för levande celler. Han utvidgade detta teoretiska ramverk (hans teori om cellfunktioner i form av sidokedjor) till att även omfatta immunologi och kemoterapi.Ehrlich trodde starkt på nödvändigheten av in vivo-tester. Med hjälp av den arsenikala föreningen atoxyl, som brittiska forskare hade upptäckt var effektiv mot trypanosomer (men som också skadade patientens synnerver), modifierade Ehrlich de kemiska sidokedjorna i ett försök att bevara den terapeutiska effekten och samtidigt eliminera dess toxicitet. Detta ”rationella” tillvägagångssätt ledde 1909 till förening 606. Den fick handelsnamnet Salvarsan och var den första ”magiska kulan”.

Nästan omedelbart efter att Svante August Arrhenius och Soren Sorensendemonstrerade 1909 att pH kunde mätas, påpekade Sorenson attpH kan påverka enzymer. Denna upptäckt var ett avgörande steg i utvecklingen av en biokemisk modell för metabolism och kinetik. Det skedde så många genombrott av medicinsk betydelse inom organisk kemi och biokemi under det första decenniet av det farmaceutiska århundradet att ingen lista kan göra mer än att skrapa på ytan.

För att göra magiska kulor
Det var inte det framväxande området genetik, utan snarare en mognande kemi som skulle inleda det farmaceutiska århundradets mest betydelsefulla tidiga triumf. Paul Ehrlich kom först med konceptet med den magiska kulan 1906. (Betydelsefullt för den första magiska kulans slutliga användning var att August von Wasserman samma år utvecklade sitt syfilistest, bara ett år efter det att den bakteriella orsaken fastställts). Det var dock inte förrän 1910 som Ehrlichs sarsenförening 606, som marknadsfördes av Hoechst som Salvarsan, blev den första effektiva behandlingen av syfilis. Det var kemoterapins födelse.

Med ett identifierat botemedel och en alltmer medveten allmänhet var det inte förvånande att den ”progressiva” amerikanska regeringen ingrep i folkhälsofrågan om könssjukdomar. Charmerlain-Kahn-lagen från 1918 gav den första federala finansieringen som var särskilt avsedd för bekämpning av könssjukdomar. Det borde inte heller vara någon överraskning att detta angrepp på könssjukdomar skedde mitt under ett stort krig. Liknande kampanjer skulle återigen genomföras på 1940-talet.

Kemoterapins ”fall”
Salvarsan gav både löften och faror för kemoterapin.Arsenikerna var, till skillnad från de immunologiska läkemedlen, inte strikt kontrollerade och var mycket mer utsatta för felaktig förskrivning och felaktig användning. (De måste administreras i en tid då injektion innebar att man öppnade en ven och lät lösningen tränga in i blodomloppet genom glas- eller gummislangar). Problemen var nästan oöverstigliga, särskilt för läkare på landsbygden. Dessa terapeutikas giftighet och de faror som var förknippade med användningen av dem blev deras undergång. De flesta kliniker på den tiden trodde att framtiden låg i immunterapi snarare än kemoterapi, och det var inte förrän antibiotikarevolutionen på 1940-talet som balansen skulle förändras.

Till slut, trots de många genombrotten inom biokemi och medicin, var slutet av tonåren inte en särskilt bra tid för medicinen. Influensapandemin 1918-1920 visade tydligt på den medicinska vetenskapens oförmåga att stå emot sjukdomar. Mer än 20 miljoner människor världen över dödades av en influensa som inte angrep de gamla och svaga utan de unga och starka. Detta var en sjukdom som ingen magisk kula kunde bota och ingen regering kunde utrota. Både kriget och pesten skapade förutsättningar för det brinnande tjugotalet, då många människor var benägna att ”äta, dricka och göra sig glada”, som om de ville fira optimismen i en värld som skenbart var i fred.

Den framväxande medicinska vetenskapen lovade dock en värld av underverk som ännu skulle komma. Den tekniska optimismen och den industriella expansionen var ett botemedel mot den ohälsa som orsakades av misslyckade löften under de två första decennierna av det nya århundradet.

Men till och med dessa löften blev misstänkta när den progressiva eran närmade sig sitt slut. Monopolkapitalism och förnyad konservatism kämpade mot statlig inblandning i hälso- och sjukvården lika mycket som ekonomin gjorde och blev en välbekant refräng. Städernas fortsatta explosionsartade tillväxt gjorde att många av de tidigare fördelarna med sanitet och hygien försvann med en mängd nya ”importerade” sjukdomar. Den dåliga hälsan och näringstillståndet hos både de fattiga i städerna och på landsbygden runt om i världen förvärrades i och med krigets ekonomiska konsekvenser.

Många människor var övertygade om att saker och ting bara skulle bli värre innan de blev bättre.

Farmaceutiska århundradet hade knappt börjat.