Döda cancer genom immunsystemet

En av de förvirrande egenskaperna hos cancer har länge varit att kroppens vanligtvis aktiva patrull mot virus tenderar att lämna de dödliga cancercellerna ifred för att vittra, mutera och spridas.

Immunförsvaret har denna blinda fläck till sin natur – ett immunförsvar som har en förmåga att angripa sig självt leder till autoimmuna sjukdomar, så som skydd sållar det bort sin egen vävnad.

I årtionden antog forskarna att cancer var utom räckhåll för kroppens naturliga försvar. Men efter årtionden av skepsis mot att immunförsvaret skulle kunna tränas att rota upp och eliminera dessa elakartade celler, bevisar en ny generation läkemedel motsatsen.

Behandlingen består av infusion av antikroppar som förstärker immunförsvaret så att det känner igen cancerceller och angriper dem. Eftersom immunsystemet har ett inbyggt minne fortsätter det dessutom att ge sig på cancercellerna, så svaret kan bli mer långvarigt och fullständigt.

Tricket är att denna behandling inte fungerar för alla, och forskarna förstår ännu inte varför. Men när den fungerar har resultaten varit särskilt imponerande.

”Även om det finns en 30-årig historia av människor och institutioner som har försökt att utveckla immunterapier mot cancer, har det först under de senaste tio åren varit möjligt för oss att bryta igenom och påverka cancer med hjälp av immunterapi”, säger Jeffrey Bluestone, PhD, vice kansler och rektor vid UC San Francisco.

”Jag tror att vi befinner oss vid en vändpunkt med immunterapi”, tillägger han. ”Det kommer att vara revolutionerande och kommer att påverka hur vi närmar oss cancer i många år framöver.”

Det sista hoppet

Hon genomgick tre operationer i snabb följd i sin hemstad Grand Junction, Colorado, som tog bort tumörerna från hennes huvud men som inte hindrade dem från att komma tillbaka och sprida sig snabbt till hennes hals och lymfkörtlar.

Dagen då hon återvände hem från sjukhuset efter den tredje operationen i juni samma år fick hennes man en massiv stroke och dog en vecka senare.

”Det var sommaren från helvetet, det var som om allting var över”, minns hon. ”När min man dog och min cancer kom tillbaka var det som om världen var över, min värld var över. Det var bara en fullständig förödelse.”

Detta var inte Hollowells första cancerbekämpning, hon överlevde bröst- och tjocktarmscancer för 30 år sedan. Den här gången, efter de misslyckade operationerna och med en cancer som spred sig snabbt, trodde hon att hennes tur skulle ta slut.

Hennes läkare föreslog att hennes enda hopp kunde vara att delta i en klinisk prövning med nya immunterapiläkemedel mot cancer.

Hollowell flyttade till San Rafael i Kalifornien för att vara tillsammans med sin dotter och accepterades i en prövning vid UCSF under ledning av Adil Daud, MD, chef för klinisk forskning om melanom vid UCSF Helen Diller Comprehensive Cancer Center. I juni 2013 påbörjade hon en intravenös behandling varannan vecka med en antikropp som riktar sig mot en immunhämmare som kallas PD-1.

”Inom en månad kunde mina läkare se skillnaden och jag är nu tumörfri”, säger hon. ”För mig har det varit ett absolut mirakel.”

Daud sa att användningen av PD-1-antikroppen har varit ”en game-changer för melanombehandling”. För bara några år sedan såg cirka 10 procent av hans patienter sina tumörer krympa med immunterapibehandling, idag har svarsfrekvensen förbättrats till 30-50 procent. Det kan jämföras med kemoterapibehandling, som har en svarsfrekvens på 10 procent och kan vara en kortvarig lösning.

Immunoterapi är ”inte en säker sak även nu, men ett positivt svar blir mycket mer sannolikt med PD-1”, säger Daud. ”Förhoppningsvis kommer det att bli en byggsten, och vi kommer att lägga till och gå bortom en 50-procentig svarsfrekvens under de kommande åren.”

För Hollowell kan de två gånger i månaden återkommande resorna till UCSF för behandling snart upphöra om hennes PET-undersökning i slutet av februari visar att det inte finns några tumörer kvar.

”Jag mår riktigt bra”, sa hon. ”Den enda dåliga delen är att jag är lite trött, så jag vilar under dagen, men den goda delen är att jag lever.”

Behandla patienten i stället för sjukdomen

”Under den längsta tiden trodde folk inte att det här var möjligt”, säger Lawrence Fong, MD, docent i medicin vid UCSF och en av universitetets ledande utredare av den expanderande användningen av immunterapi.

”Nu kan vi behandla cancer genom att behandla patienten istället för sjukdomen”, säger han. ”Det är den största förändringen. Vi kan behandla cancer utan att ge kemoterapi eller strålning för att döda cancern eller utföra kirurgi för att bli av med tumören.”

Forskare vid UCSF och på andra håll har identifierat cellreceptorer, till exempel CTLA-4 och PD-1, som fungerar som en broms på immunsystemet och begränsar dess svar.

Med hjälp av antikroppar som hämmar dessa blockerande receptorer, vilket möjliggör ett mer aktivt och vaksamt immunförsvar, har läkare sett enastående reaktioner hos patienter med metastaserande melanom och lungcancer, som båda nästan alltid är dödliga med konventionella behandlingar. Immunterapi har också varit framgångsrik vid cancer i urinblåsa, prostata, njure och benmärg.

”Detta var en radikal idé: att kroppen redan har förmågan att besegra cancer, och att medicinens roll var att hitta ett sätt att låta kroppen utföra det helande arbete som den naturligt är kapabel till”, säger Fong. ”Vi trodde alla att det kunde fungera, men väldigt få skulle ha förutsett den 180-graders förändring som vi har sett under de senaste två åren.”

Sedan James Allison, PhD, utvecklade det första läkemedlet som ökade överlevnaden för patienter med metastaserande melanom när han arbetade vid UC Berkeley – en antikropp mot CTLA-4 kallad ipilimumab som godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten. Food and Drug Administration 2011 – har det varit som om en dörr har svängt upp.

I december fick Allison – som nu är ordförande för immunologiavdelningen vid University of Texas MD Anderson Cancer Center – ett av 2014 års Breaktrough Prize in Life Sciences för sin banbrytande upptäckt. Max Krummel, PhD, som var med och utvecklade ipilimumab när han var doktorand i Allisons labb, är nu professor i patologi vid UCSF.

Behandlingen har verkligen varit ett hett ämne vid de senaste cancerkonferenserna och alla ledande läkemedelsföretag utvecklar läkemedelsprogram för immunterapi. Tidskriften Science förklarade immunterapi som sitt främsta genombrott 2013.

Bluestones UCSF-laboratorium var först med att visa att CTLA-4 kan stänga av immunsystemets T-cellsattack när man studerade dess tillämpning på organtransplantationer och autoimmuna sjukdomar, en upptäckt som bidrog till att bereda vägen för Allisons tillämpning på cancer.

Han pekade på universitetets fortsatta roll när det gäller att driva fältet framåt, inklusive nyligen utförda arbeten inom cellterapi, där man använder stamceller som tagits från en patient, korrigerar den genmutation som orsakar sjukdomen och returnerar de ”genkorrigerade” cellerna till patienten för behandling.

Detta arbete är en del av UCSF:s engagemang för precisionsmedicin, som syftar till att utnyttja rikedomen av genomiska, kliniska och miljömässiga data från patienter för att utveckla effektivare och till och med förebyggande terapier för mänskliga sjukdomar.

”Det har varit en havsförändring som har varit omvälvande”, sade Bluestone, ”inte bara ur patientens synvinkel, utan också för vår förståelse av förhållandet mellan cancer och immunsystemet och hur man behandlar sjukdomar.”

Immunterapins obesvarade frågor

För alla dess framgångar och löften är forskarna fortfarande förbryllade över varför immunterapi fungerar för vissa cancerpatienter, men inte för andra.

”Vi har immunterapipatienter som lever länge, och nu kan vi börja ta reda på varför”, tillade han. ”Det är precis vad vi fokuserar på i labbet nu.”

I Fongs labb, där han ofta samarbetar med Eric Small, MD, biträdande chef för UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, studerar hans team immunsystemets aktivitet hos prostatacancerpatienter och försöker fastställa i vilka fall immunsvaret aktiveras och om T-cellerna attackerar cancern och varför.

En av de mest lovande vägarna är att kombinera immunterapibehandlingar. Fongs labb arbetar nu med flera studier om immunterapiläkemedel, bland annat en kombinationsstudie med sipueleucel-T och ipilimumab, som ska pågå under de närmaste åren.

För många aggressiva cancerformer i sena stadier kommer immunterapi inte att ersätta traditionella cancerbehandlingar som kemoterapi, strålning och kirurgi, men det kan vara ett komplement, säger Lewis Lanier, PhD, ordförande för UCSF:s avdelning för mikrobiologi och immunologi som samarbetar med Fong för att studera hur cancer påverkar immunsystemets naturliga svar.

”Kemoterapi kan minska tumörer med 95 procent, men om du bara har en cell kvar kan den komma tillbaka. Så man kan använda för att köpa tid, för att verkligen krympa tumören om den är långt framskriden, och sedan använda immunmedicinerna”, sade Lanier.

När Robert Bruce i El Dorado Hills, Kalifornien, diagnostiserades i mars 2011 med melanom i stadium IV hade han redan tumörer på lungorna, revbenen och lymfkörtlarna.

Bruce sa att hans cancer inte var ett fall av att hans kropp förrådde honom, utan faktiskt det omvända: ”Jag förrådde min egen kropp.”

”Jag var en typ A-personlighet, alltid stressad, och stress – som vi alla vet nu – är en av de största hindren för ett friskt immunförsvar”, sade han. ”Och jag har alltid varit en person som gått ut i solen och solat. Min dotter sa: ’Pappa, sätt på dig solkräm’ och jag sa: ’Nej, det är bara hudcancer. Om något händer kan de bara skära bort det. Jag var en idiot.”

När hans fru uppmärksammade ett otäckt födelsemärke på ryggen och övertalade honom att visa det för sin läkare hade cancern metastaserat i hela kroppen.

Bruce genomgick en brutal omgång biokemoterapi, en kombination av traditionell kemoterapi och immunterapi. Behandlingen verkade inte göra någon skillnad och prognosen för de flesta patienter i stadium IV är sex till nio månader.

Han började läsa om en ny generation av lovande immunförsvarsläkemedel och blev antagen till Dauds försök med PD-1-antikroppen vid UCSF.

”Efter åtta veckor fick jag min första skanning och den visade en minskning av min tumörbelastning med 20 till 30 procent”, säger Bruce. ”Efter nästan ett år av dåliga, dåliga saker utan några goda nyheter någonsin, så krympte de helt plötsligt.”

Hans muskler och ben värker och gör ont av behandlingen, men jämfört med den försvagande biokemoterapin sa Bruce att ”det här har varit en barnlek.”

Varannan vecka ser han hur tumörerna minskar, och nu är de i stort sett obefintliga.

”Jag känner mig som ett barn på julaftons morgon”, sa han. ”Jag är 60 år gammal och jag tittade redan på vad jag skulle gå miste om – barnbarnen och alla sådana saker.”

”Jag har bett om det här, och till en början var det inte bara för ett botemedel, utan jag bad om fred och hopp. Det som alla cancerpatienter ber om är verkligen det hoppet, att om det här läkemedlet inte hjälper, så kanske det håller mig här tillräckligt länge för att hitta nästa läkemedel som gör det.”